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physiopathologie" Les nouvelles directions thérapeutiques dans l'alcoolisme : le récepteur NK1 à l'honneur On le sait, l'arsenal thérapeutique dont nous disposons pour traiter l'alcoolisme (et d'une manière générale les états de dépendance) est fort restreint. Pour mémoire, rappelons qu'il se limite, pour ce qui est des traitements médicamenteux actuellement sur le marché, à trois molécules qui sont loin d'être la panacée (pour revue : 1) : · le disulfirame [Espéral®], qui, en interférant avec le métabolisme de l'alcool, entraîne des effets indésirables particulièrement pénibles et difficiles à vivre chez le sujet qui (re)boit de l'alcool.
Exploration du réseau du mode par défaut dans la schizophrénie A. le réseau du mode par défaut (RMD) : aspects théoriques 1. Introduction Dès le début des années 1980, l'imagerie fonctionnelle s'impose en tant que dispositif très prometteur pour la compréhension du fonctionnement du cerveau humain. Afin d'étudier les modifications de l'activité cérébrale lors d'une tâche, en particulier celles orientées vers un but, on a essentiellement appliqué une méthode "soustractive" qui repose sur la comparaison de l'activité mesurée lors de cette tâche à celle d'un état de contrôle (où la demande de ressources est différente de l'état qui correspond à la tâche étudiée).
Physiopathologie de la schizophrénie : les hypothèses neurofonctionnelles de Anthony A. Grace Depuis les années 1980, A.A. Grace, de l'Université de Pittsburg, travaille avec de nombreux collaborateurs sur les interactions fonctionnelles entre diverses structures des ganglions de la base, en particulier le striatum ventral, les aires corticales préfrontales et certaines régions limbiques (hippocampe, amygdale). L'étude de la modulation exercée par le système dopaminergique (DA) sur ces circuits occupe une place importante dans l'abondante littérature produite par Grace et ses collaborateurs, la majorité des travaux ayant été effectués in vivo chez le rat et quelques études ayant également été menées sur des tranches de tissu.
Homocystéine, hyperhomocystéinémie et dépression 1. Introduction L'étiopathogénie des maladies mentales est complexe. Elles sont le résultats d'une interaction entre un individu, sa vulnérabilité et un environnement qui recouvre de nombreux facteurs (sociaux, psychologiques, nutritionnels, toxiques etc.). Les découvertes récentes ont permis de mettre en évidence certaines anomalies pouvant être à l'origine de ces troubles et bien souvent elles concernent directement le cerveau.
CADASIL A. Introduction L'acronyme CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy) a été proposé en 1993 par Tournier-Lasserve et Bousser pour désigner une affection héréditaire autosomique dominante touchant les petites artères cérébrales, responsable d'infarctus sous-corticaux et d'une atteinte de la substance blanche (leucoencéphalopathie). La maladie est due à des mutations d'un gène, localisé sur le chromosome 19 (1), identifié plus tard comme étant NOTCH 3 (2).
Prédictivité de la réponse à une psychothérapie chez le sujet déprimé Depuis plus de 80 ans, de nombreux auteurs se sont ralliés à l'hypothèse selon laquelle les dépressions d'intensité modérée accompagnées de réactivité à l'environnement, de difficultés relationnelles et de traits névrotiques, sont plus sensibles à un traitement par psychothérapie que les états dépressifs d'intensité sévère et/ou avec "caractéristiques mélancoliques" selon le DSM ("dépression endogène" selon la nosographie ICD-10).
Etats dépressifs et Maladie de Parkinson Parmi les troubles psychiatriques observés au cours de la maladie de Parkinson (MP) les états dépressifs sont certainement les plus fréquents, et les études contrôlées ont montré qu'ils répondent aux traitements des états dépressifs primaires. Pourtant il sont très largement sous-traités, tantôt parce qu'ils sont méconnus ou sous-estimés, du fait des similitudes entre symptomatologie dépressive et symptomatologie parkinsonienne, tantôt parce qu'ils sont considérés comme une réaction psychologique à la MP.
Cytokines, stress et dépression (Symposium 15-16 mai 1998 ; Roscoff, France) 1. Introduction Une opinion classique est que les états dépressifs et le stress chronique s'accompagnent d'une immunosuppression attribuée, au moins pour partie, aux effets inhibiteurs qu'exercent les glucocorticoïdes sur les réponses immunitaires. Cependant des études récentes tendent à montrer que les états dépressifs peuvent aussi être associés à une activation immunitaire se manifestant par une augmentation de la synthèse et de la libération de certains médiateurs de l'immunité cellulaire, les cytokines.
Schizophrénie et mort neuronale L'existence d'une dilatation ventriculaire chez certains schizophrènes n'est plus discutée, mais les études longitudinales menées pour savoir si il s'agit d'un processus figé, statique, ou d'un processus évolutif ont donné des résultats contradictoires. Une explication possible est fournie par l'étude de Davis et coll. (1). Ceux ci ont réalisés deux scanners cérébraux, à au moins 4 ans d'intervalle, chez 53 schizophrènes chroniques âgés en moyenne d'une quarantaine d'années.
Substratum du dysfonctionnement préfrontal au cours de la schizophrénie 1. L'existence d'un dysfonctionnement du cortex préfrontal dorsolatéral au cours de la schizophrénie est bien établie sur des données cliniques, neuropsychologiques et fonctionnelles : i) beaucoup des symptômes négatifs, ou déficitaires, de la schizophrénie rappellent ceux observés chez les patients avec des lésions préfrontales ii) les schizophrènes présentent des troubles cognitifs dont certains affectent des fonctions qui sont également perturbées après une lésion préfrontale : attention, mémoire de travail (voir revue précédente), élaboration de concepts et de règles, planification de séquences comportementales, flexibilité mentale...
Schizophrénie et mémoire de travail 1.1. Pour les cognitivistes la mémoire de travail est une mémoire à court terme, de capacité limitée, qui assure simultanément le maintien des représentations cognitives et leur "manipulation" pour des opérations telles que la compréhension du langage ou la résolution de problèmes. Baddeley (1,2) en a développé une modélisation selon laquelle le système de mémoire de travail comporte un "administrateur central" et des "systèmes asservis" dont les mieux connus sont la "boucle phonologique" et le "bloc-notes visuo-spatial" (figure 1).
Neuropeptide Y et consommation d'alcool A la liste des neuromédiateurs déjà mis en cause dans les mécanismes neurobiologiques des conduites d'alcoolisation, il faut maintenant ajouter le neuropeptide Y (NPY) connu jusque-là pour son rôle dans diverses fonctions physiologiques (prise alimentaire, régulation de la pression artérielle...), dans les effets sédatifs de certaines substances, ainsi que dans les phénomènes anxieux et les réponses comportementales au stress.
Neurobiologie de l'autisme On a longtemps fait de l'autisme une maladie purement psychologique, résultant d'événements très précoces dans l'environnement socio-culturel de l'enfant. Les études anatomiques (post-mortem et d'imagerie) menées pendant les deux dernières décades ont clairement montré que l'autisme est en fait la conséquence d'un trouble du développement du système nerveux central.
Schizophrénie. L'hypothèse glutamatergique 1. Les mécanismes neurobiologiques de la schizophrénie sont encore très discutés. L'hypothèse d'une hyperactivité du système dopaminergique méso-limbique reste prévalente, mais elle s'appuie essentiellement sur des données pharmacologiques (les effets antidopaminergiques des neuroleptiques classiques) qui ont un peu perdu de leur poids avec l'apparition des neuroleptiques atypiques, et elle rend mal compte des symptômes négatifs. Aussi d'autres hypothèses ont-elles été avancées ; l'une d'entre elles est celle d'une défaillance de la transmission entre le cortex cérébral et le striatum, assurée par le glutamate qui agit notamment sur des récepteurs de type NMDA.
Jacques Postel. Genèse de la psychiatrie. Les premiers écrits de Philippe Pinel. Les Empêcheurs de penser en rond, Institut Synthélabo : Le Plessis-Robinson, 1998. 298 p. Une réédition bienvenue d'un livre paru en 1981 et devenu introuvable. J. Postel a eu l'heureuse idée de réunir la plupart des écrits de Pinel qui précèdent (et annoncent, pour les derniers d'entre eux) la publication de son célèbre Traité Médico-Philosophique sur l'Aliénation Mentale (1801). Une première série d'articles (1784-1785), que Pinel publie à la suite dans la Gazette de Santé qu'il dirige, traite de la controverse, qui bat alors son plein, du magnétisme animal.
Dépression : importance de l'axe thyroïdien Lors du 4ème colloque de la Société des Neurosciences, qui s'est tenu à Marseille du 26 au 28 mai 1999, P. Mazzola-Pomietto a présenté dans le cadre du Symposium "Neurobiologie et neurosciences cognitives de la dépression" les nombreux travaux en faveur d'un rôle de l'axe thyroïdien dans la pathologie dépressive. Les liens unissant troubles thyroïdiens et troubles dépressifs reposent en particulier sur de très nombreuses observations cliniques.
PPI du réflexe de sursaut, schizophrénie et antipsychotiques 1. La PrePulse Inhibition (PPI) du réflexe de sursaut permet d'étudier les processus précoces du traitement de l'information sensorielle et c'est un modèle précieux pour l'étude d'antipsychotiques potentiels (1). Le terme de PPI décrit l'inhibition du réflexe de sursaut déclenché par un stimulus extéroceptif violent et inattendu (pulse) lorsque celui-ci est précédé à court terme d'un préstimulus (prepulse) plus faible, trop faible pour lui-même induire le réflexe.
Le trouble déficit de l'attention / Hyperactivité chez l'enfant 1. Introduction Un même phénotype du trouble "Déficit de l'attention/Hyperactivité" chez l'enfant est maintenant reconnu par les deux classifications internationales de la pathologie psychiatrique. Ceci devrait faciliter les études visant à en élucider la physiopathologie. D'ores et déjà les données acquises en neuropsychologie, en neuroimagerie et en biologie moléculaire permettent de mettre en cause les circuits des ganglions de la base et les voies dopaminergiques qui les afférentent.
Neuropathologie de la schizophrénie. Un bilan critique Sous l'avalanche des publications concernant la neuroimagerie ou la neuropathologie des cerveaux de patients atteints de schizophrénie, il est souvent difficile pour le non spécialiste de suivre les débats en cours et de garder un esprit critique afin de distinguer ce qui peut être considéré comme acquis de ce qui reste hypothétique. Les revues dans ce domaine sont alors précieuses.
Les hallucinations visuelles complexes 1. Introduction Le terme d'hallucinations hypnagogiques a été forgé il y a plus de cent ans par Maury (1), qui décrivait ainsi ses propres hallucinations survenant lors de l'endormissement. On sait maintenant que beaucoup de sujets normaux présentent ce type d'hallucinations bien caractérisées : i) ce sont en règle des hallucinations visuelles complexes, élaborées soit d'emblée soit à partir d'images simples ii) il peut s'agir d'objets, mais le plus souvent le sujet voit des visages ou des silhouettes humaines
Schizophrénie et "Dysconnectivité Fonctionnelle" 1. Introduction Grâce à la neuroimagerie fonctionnelle, on peut désormais étudier l'activité des "systèmes distribués" spécifiquement impliqués dans telle ou telle fonction, motrice, sensorielle ou cognitive (rappelons que le terme de système distribué décrit un ensemble de structures corticales et sous-corticales interconnectées qui agissent de concert).
Schizophrénie - L'Hypothèse glutamatergique (suite) 1. Un dysfonctionnement du cortex préfrontal dorsolatéral (Cx PFDL) et une dysrégulation du système dopaminergique mésolimbique sont des troubles neurobiologiques bien caractérisés au cours de la schizophrénie. Pendant la dernière décade Dr Weinberger (Bethesda) puis d'autres auteurs ont suggéré que la dysrégulation dopaminergique sous-corticale n'est que la conséquence de la pathologie préfrontale.
Apathie et motivation 1. Définitions 1.1. Etymologiquement l'apathie dérive du grec pathos ("émotion", "passion")et a d'abord eu une dimension philosophique et positive ; c'était "l'anéantissement des passions", ou encore "l'ataraxie", que prônaient les stoïciens afin de conserver la maîtrise de soi. Secondairement elle a été définie comme un trait de personnalité, plus ou moins marqué, et donc implicitement plus ou moins pathologique : diminution ou absence de volonté, d'énergie ; difficultés ou incapacité à s'intéresser, à se sentir concerné, à être ému.
Dépressions vasculaires 1. Introduction Diverses données plaident pour l'existence de "dépressions vasculaires", tout comme il existe des démences vasculaires, c'est-à-dire des dépressions secondaires à des lésions cérébrales ischémiques, circonscrites ou non (maladie cérébrovasculaire ou MCV). Inversement des troubles dépressifs pourraient favoriser le développement d'une MCV.
Le traitement du syndrome de Gilles de la Tourette 1. Jusque dans les années 1980 le syndrome de Gilles de la Tourette (tableau 1) était considéré comme très rare, avec une prévalence de 0.4 - 0.5 pour 1000 sujets. Les études épidémiologiques, plus récentes, ont toutes conclu à des prévalences plus élevées, variant de 0.5 à 7 %. En revanche tous les auteurs s'accordent sur deux points. Le premier est la nette prédominance du trouble chez l'homme (3 à 8 sujets de sexe masculin atteints pour un sujet de sexe féminin). Le second est l'absence d'influence du pays, de la race, de la culture et de la classe sociale sur la fréquence du SGT (1,2).
Au congrès de l'Association Américaine de Psychiatrie, Chicago 13-18 mai 2000 1. Introduction C'est dans la capitale de l'Illinois, la capitale du gratte-ciel et du hamburger, au mois de mai, que s'est tenu le 153e congrès annuel de l'American Psychiatric Association (APA). Que retenir de l'édition 2000 de cette institution bien rôdée de la psychiatrie américaine, qui ne trouverait guère d'équivalent en France... si ce n'est le salon de l'agriculture peut-être ? Tous les habitués étaient au rendez-vous : jeunes psychiatres affairés tentant leur chance avec leurs posters "nouvelles recherches", vieux "crooners" de la psychiatrie américaine (comment les appeler autrement ?)
Neurobiologie du comportement alimentaire 1. Introduction Faut-il rappeler que pendant les deux dernières décennies la prévalence de l'obésité, définie comme un excès de tissu adipeux, a augmenté de façon spectaculaire dans les pays industrialisés où elle touche aujourd'hui 10 à 30 % des populations. De par ses complications -vasculaires, métaboliques, articulaires - l'obésité contribue désormais de façon importante à la morbidité et à la mortalité générales. La médecine reste relativement impuissante face à cette véritable épidémie.
Les effets des antipsychotiques sur les synapses Les études des cerveaux de schizophrènes ont mis en évidence des anomalies ultrastructurales et biochimiques évoquant une réduction des contacts synaptiques, notamment au niveau du cortex préfrontal et de l'hippocampe (numéro 7 de cette revue, page 23). D'où bien sûr la question de savoir si ces altérations sont le fait de la maladie et/ou de son traitement. Une série d'études menées chez le singe a déjà montré qu'en effet un traitement prolongé par l'halopéridol peut s'accompagner d'une diminution du nombre des épines dendritiques (sièges de nombreux contacts synaptiques) et des synapses dans le cortex cérébral associatif.
Peur et Anxiété 1. Introduction 1.1. Par le passé, la recherche quant au substratum physiologique des émotions a visé à identifier un système cérébral unique et polyvalent, responsable de toutes les émotions (1). Dans les années 1950 elle a abouti au concept de "système limbique". Très vite après, avec l'apparition des psychotropes, il a fallu y ajouter la notion d'une régulation fonctionnelle par les neurotransmetteurs et on a pu mener des études psychopharmacologiques chez l'animal et chez l'homme.
Schizophrénie et Apoptose 1. Introduction La physiopathologie de la schizophrénie reste l'objet de multiples questions et donc de multiples débats. L'une de ces questions concerne l'origine des anomalies neuronales (quantitatives et qualitatives) observées au cours de la maladie. Une étude récente ouvre de nouvelles perspectives - théoriques et thérapeutiques - en plaidant pour une mort neuronale par apoptose.
Histopathologie du cortex préfrontal et troubles dépressifs 1. Données morphométriques · Ces études ont porté sur trois régions : i) la partie du gyrus cingulaire antérieur située en dessous du genou du corps calleux ii) le cortex préfontal dorsolatéral (Cx PFDL) iii) le cortex orbitofrontal (Cx OF) Elles ont été menées sur des populations différentes : épisodes dépressifs majeurs et troubles bipolaires à caractère familial (1), états dépressifs majeurs (2), troubles bipolaires (3). Leurs résultats sont néanmoins concordants.
Compte-rendu de Congrès : Société Française des Neurosciences Toulouse 29 - 31 mai 2001 Le dernier congrès de la Société Française des Neurosciences, qui s'est tenu à Toulouse du 29 au 31 mai, comportait plusieurs sessions pouvant enrichir une réflexion psychiatrique. Nous en rapportons ici quelques-unes concernant la génétique des troubles psychiatriques et le stress. (D'autres questions abordées à ce congrès seront traitées dans le prochain numéro de cette revue). 1. La conférence plénière d'introduction de René Hen portait sur les modèles génétiques d'anxiété et de dépression. Comme nombre de ses collègues, René Hen utilise comme modèle d'étude des souris mutantes transgéniques (souris "knock-out"), invalidées pour un gène précis.
Dépression, antidépresseurs et neutransmission sérotoninergique. L'apport de la neuroimagerie. 1. Introduction 1.1. L'idée qu'un hypofonctionnement de la neurotransmission sérotoninergique joue un rôle majeur dans la physiopathologie de la dépression est née de l'efficacité antidépressive des inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine (ISRS) et elle est désormais bien (trop bien ?) admise. Elle peut en effet s'appuyer sur d'autres arguments, chimiques et expérimentaux, dont deux principaux.
Mécanismes d'action du lithium 1. Introduction La découverte quasi fortuite, en 1949, de l'activité psychotrope des sels de lithium par J. Cade (1) est une des "révolutions" de la psychopharmacologie. Faut-il rappeler qu'on leur a successivement découvert, essentiellement sous l'impulsion de l'école psychiatrique danoise de M. Schou (2), un effet thérapeutique antimaniaque, un effet prophylactique envers les troubles bipolaires et unipolaires, et enfin un effet potentialisateur sur les traitements antidépresseurs ?
Une reformulation du diagnostic de schizophrénie Tsuang et coll. nous proposent une "reformulation" du diagnostic de schizophrénie qui mérite notre attention en ce qu'elle tente de sortir du sacro-saint présupposé "athéorique" du DSM pour proposer une conception de la schizophrénie tenant compte non seulement de la clinique mais aussi des données génétiques, biologiques et neuropsychologiques (1). La réflexion critique des auteurs porte sur trois caractéristiques essentielles des critères diagnostiques du DSM-IV i) la conception de la schizophrénie comme une entité bien circonscrite ii) l'importance accordée aux traits psychotiques, depuis la troisième version du DSM, d'origine "néo-kraepelinienne" iii) l'absence de prise en compte des données quant à l'étiologie et la physiopathologie de la maladie.
Système de peur et troubles anxieux 1. Introduction Actuellement, une hypothèse en vogue quant à la physiopathologie des troubles anxieux est que ceux-ci résultent, au moins pour partie, du dysfonctionnement d'un "système de peur". En particulier les phobies spécifiques (simples) seraient l'expression d'un conditionnement de ce système, permettant qu'un stimulus "neutre", non menaçant, acquierre la capacité de déclencher une réaction de peur.
Neuroimagerie de la transmission dopaminergique et physiopathologie de la schizophrénie 1. L'étude des évènements neurobiochimiques et des circuits anatomiques impliqués dans les troubles psychiatriques bénéficie désormais des apports de trois techniques de neuroimagerie : d'une part le PET-Scan (Positron Emission Tomography - Scan) et le SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography), d'autre part la spectroscopie en résonance magnétique (Magnetic Resonance Spectroscopy ou MRS) et enfin l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) (pour revues : 1-4).
Troubles neurodéveloppementaux et schizophrénie. Un modèle ? 1. Introduction Les données épidémiologiques et les études neuropathologiques plaident pour faire de la schizophrénie la conséquence, au moins partielle, de troubles du neurodéveloppement, survenus pendant le deuxième mois de la vie intra-utérine, et affectant le cortex préfrontal ainsi que la formation hippocampique. Cette hypothèse peut maintenant s'appuyer sur les résultats obtenus avec deux modèles de troubles neurodéveloppementaux.
Narcolepsie et Hypocrétines / Orexines La narcolepsie, identifiée presque simultanément par C. Westphal et par J. Gélineau à la fin du 19ème siècle, est la plus fréquente des hypersomnies, avec une prévalence estimée dans la fourchette de 0.02 - 0.065 p 100 (1). Il s'agit d'une maladie très handicapante, perturbant sévèrement les activités socioprofessionnelles, qu'il faut savoir reconnaître et traiter. Sa physiopathologie est restée longtemps mal comprise jusqu'à deux avancées récentes. D'une part on connaît mieux le circuit régulant le cycle veille-sommeil et son mode de fonctionnement.
Nouveaux anticomitiaux et troubles bipolaires : "much ado..." ? 1. Il est beaucoup question ces derniers temps de l'intérêt des nouveaux anticomitiaux pour le traitement des troubles bipolaires (1). Ces produits vont-ils renouveler l'exploit de leurs prédécesseurs, la carbamazépine et l'acide valproïque, à savoir se révéler efficaces dans les troubles bipolaires, à côté de l'indication anticomitiale pour laquelle ils ont été mis au point ? Du même coup enrichir notre panoplie anti-bipolaire, qui tourne plutôt en rond depuis une quinzaine d'années ? Certains prescripteurs se sont déjà empressés d'utiliser ces nouveaux anticomitiaux dans les troubles thymiques.
La MCH : encore un nouvel acteur dans les troubles de l'humeur ? La Melanin-concentrating hormone (MCH), polypeptide essentiellement produit par l'hypothalamus (latéral), et qui joue un rôle essentiel dans la prise alimentaire et la régulation de la balance énergétique (pour revue : 1), pourrait également intervenir dans les troubles de l'humeur. L'étude récente de Borowsky et coll. (2) montre en effet que le SNAP-7941, un antagoniste spécifique des récepteurs de type 1 de la MCH, non content d'inhiber chez le rat la prise alimentaire et de réduire le poids corporel d'animaux rendus obèses par un régime riche en graisses, est également doté de propriétés
Les modèles animaux des troubles de l'humeur 1. Un groupe d'experts mandatés par le National Institute of Mental Health (NIMH) américain vient de publier un bilan quant aux modèles animaux des troubles de l'humeur, bilan qui a le mérite de la clarté et du pragmatisme (1). En effet, plutôt que de se livrer à une analyse exhaustive, les auteurs n'ont retenu que les modèles les plus courants et ils ont surtout cherché à mettre en exergue leurs forces et leurs faiblesses (tableau 1).
Physiopathologie de la dépression - Un trouble de la neuroplasticité ? (I) 1. Durant la dernière décade, diverses données ont ouvert de nouvelles perspectives quant à la physiopathologie de la dépression. · La neuroimagerie fonctionnelle a apporté deux enseignements. D'une part les états dépressifs primaires s'accompagnent du dysfonctionnement d'un réseau de structures limbiques impliquées dans la genèse, l'expression ou le contrôle des réponses émotionnelles : diverses régions du cortex préfrontal (CPF), la formation hippocampique (FH) et l'amygdale. D'autre part ce dysfonctionnement est sensible aux traitements antidépresseurs efficaces. · Les études neuropathologiques ont précisé que ces structures présentent des troubles trophiques : atrophie des neurones et diminution de leurs connexions synaptiques, ainsi qu'une perte en astrocytes. Rappelons que ces derniers jouent un rôle déterminant dans l'homéostasie des neurones : ils assurent leur métabolisme énergétique lors de leur activation, ils les protègent envers les effets délétères de fortes concentrations extracellulaires de glutamate (excitotoxicité), et ils leur délivrent des facteurs neurotrophiques, essentiellement le BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor) et le GDNF (Glial Derived Neurotrophic Factor).
Physiopathologie de la dépression - Un trouble de la neuroplasticité ? (II) Tandis que les hypothèses monoaminergiques classiques quant à la physiopathologie des troubles dépressifs faisaient la preuve de leurs limites, on a montré que les déprimés présentent des anomalies cérébrales évoquant des troubles de la neurotrophicité et de la neuroplasticité, et que ces troubles peuvent, au moins pour partie, résulter d'une hypersécrétion de corticostéroïdes (voir le n° 20 de cette revue pages 15-26).
Schizophrénies : neuro-toxicité ou neuro-plasticité ? Le modèle neuro-développemental se défend Le modèle neuro-développemental des schizophrénies repose sur une hypothèse-clé : certaines anomalies survenant précocement dans le développement cérébral prédisposeraient à un risque ultérieur de schizophrénie. D. Weinberger (1) fut l'un des premiers auteurs à défendre une telle conception étiopathogénique, en mettant en avant qu'une donnée, parmi d'autres, venait à point la conforter : l'absence manifeste de progression de l'augmentation du volume des ventricules cérébraux, lorsque celle-ci était mise en évidence par le scanner, avec le cours de la maladie.
Physiopathologie de la migraine Durant les années 1960-1980, la migraine était attribuée à une dysrégulation vasculaire selon un schéma très simple : l'aura résulte d'une ischémie cérébrale transitoire, induite par une vasoconstriction artérielle, et la céphalée témoigne d'une vasodilatation "rebond" qui active les nocicepteurs périvasculaires (1). Puis les premières études en neuroimagerie fonctionnelle ont suggéré que la migraine résulte en fait d'un dysfonctionnement des neurones corticaux et que les évènements vasculaires ne sont que des phénomènes secondaires (2). Aucune de ces deux théories ne permettait d'expliquer toute la clinique migraineuse et les travaux menés pendant les deux dernières décades ont montré qu'en fait les crises migraineuses relèvent à la fois d'évènements neuronaux, responsables de l'induction de la crise et pouvant se traduire par une aura, et de l'activation/sensibilisation du système trigémino-vasculaire (STV), responsable de la céphalée.
157 ème congrès de l'American Psychiatric Association : le psychisme dissout dans les psychotropes Le 157 ème congrès de l'American Psychiatric Association (APA) s'est tenu cette année à New York, au début du mois de mai. A elle seule, sa devise composait tout un programme : dissolving the mind-brain barrier. "Faisons tomber la barrière entre psychisme et cerveau", s'est efforcée de nous convaincre la présidente en titre de l'APA, Marcia Kraft Goin, dans une allocution d'ouverture qui irradiait d'optimisme. Le psychisme agit sur le fonctionnement cérébral, de même que les traitements psychotropes agissent sur le psychisme, devait-elle en substance argumenter. Dans ces conditions, le défi de la psychiatrie ne peut être qu'obvie : il nous faut intégrer la psychothérapie aux psychotropes. Message simple, soutenu par une foi scientiste à l'ardeur désarmante : "le jour est proche où l'ordinateur nous fournira le phénotype de chaque patient et associera ces informations à des détails spécifiques permettant l'usage approprié des agents psychopharmacologiques".
Influence du comportement maternel sur la descendance : une interaction gène/environnement typique On admet aisément que la façon dont une mère élève sa progéniture a de profonds retentissements sur le comportement de celle-ci, notamment à l'âge adulte. Par exemple, chez le rat, le comportement maternel a un impact considérable sur les réactions de défense et la réponse au stress de la descendance (pour revue : 1). Il existe en effet deux types de comportement maternel extrêmes chez la rate lors de la première semaine de lactation : un comportement maternel (CM) parti-culièrement élevé, caractérisé par des léchages/toilettages fréquents des petits et une attitude protectrice vis-à-vis de la portée consistant pour la mère à faire ostensiblement le "dos rond" tout en dépliant ses pattes postérieures (arched-back nursing) ; un comportement maternel faible, caractérisé par peu de léchages/toilettages et une attitude de arched-back nursing peu marquée.
Amygdale, hippocampe et autisme L'équipe de David Amaral (Californie) mène une série d'études en IRM structurale visant à mieux préciser la neuropathologie des troubles autistiques. Elle vient de publier des résultats intriguants concernant l'amygdale et la formation hippocampique (1). L'étude a été menée avec quatre groupes de sujets âgés de 7.5 à 18.5 ans : des autistes avec ou sans retard mental (respectivement n = 18 et n = 22), des patients souffrant d'un syndrome d'Asperger (n = 21) et des sujets contrôles (n = 22)... Une fois de plus ce type d'étude peut nous faire pâlir d'envie, tant il est encore difficile d'obtenir une IRM dans nos hôpitaux...
Troubles du neurodéveloppement et schizophrénie Deux principaux types d'observations ont permis de penser que des troubles du neurodéveloppement contribuent, au moins pour partie, à la pathogénie de la schizophrénie : les anomalies morphologiques et cytoarchitecturales des cerveaux de schizophrènes (1), et le développement à l'âge adulte de troubles (comportementaux et neurobiochimiques) de "type schizophrénique" chez l'animal dont le cortex préfrontal a été privé de ses afférences hippocampiques en période néonatale (2).
L'autisme : un trouble du développement du cerveau dès la naissance Les études anatomiques (post-mortem ou d'imagerie) menées pendant les deux dernières décades ont clairement montré que l'autisme est la conséquence d'un trouble du développement du système nerveux central. Les causes de ce dernier ne sont pas totalement élucidées mais des facteurs génétiques et/ou environnementaux sont probablement les principaux responsables dans un grand nombre de cas (pour détails, voir le n° 5 de NPTD ; pour revues récentes 1,2). Quoi qu'il en soit, les études post-mortem font état d'anomalies structurales du cervelet, du tronc cérébral et du système limbique, et les études d'imagerie mettent en avant une augmentation globale du volume cérébral portant sur le tissu cérébral et sur les ventricules latéraux (3,4,5,6).
La nouvelle classification des céphalées Après 16 ans d'existence, la première classification des céphalées (International Classification of Headache Disorders, ou ICHD) vient d'être révisée pour tenir compte des données récentes physiopathologiques et cliniques, dont notamment l'identification de différents types de céphalées vasculaires (1,2). Ainsi les principales modifications sont i) une restructuration des critères diagnostiques de la migraine ii) une nouvelle classification des céphalées de tension iii) l'apparition de céphalées trigémino-végétatives et d'autres nouvelles céphalées primaires ou secondaires, auparavant non classées ; ainsi voit-on enfin admises les céphalées secondaires associées à un trouble psychiatrique (tableau 1).
Polymorphisme du gène du BDNF : implications possible dans l'anxiété On connaît l'importance du rôle joué par les événements "stressants" de la vie dans l'apparition et le déroulement des troubles anxieux et/ou dépressifs, les individus ayant subi de tels événements ne présentant pas pour autant ces symptômes. Nous avons évoqué à plusieurs reprises dans Neuropsychiatrie : Tendance et Débats l'importance du polymorphisme de certains gènes - en particulier le gène du transporteur de la sérotonine - dans cette variabilité individuelle et dans la vulnérabilité face au "stress" (au sens large du terme) qui en découle et à ses effets anxiogènes et/ou dépressiogènes. Il est un gène dont le polymorphisme, découvert relativement récemment, n'a pas encore été évoqué : il s'agit du gène codant pour le brain derived neurotrophic factor (BDNF), dont le rôle dans la survie et la différenciation neuronale ainsi que dans la plasticité synaptique n'est plus à établir, mais qui pourrait également intervenir dans la physiopathologie de la dépression (pour revues : voir NPTD n°20 et 21 et page 53 de ce même numéro).
Scopolamine et dépression : la panacée ? Malgré l'utilisation de molécules ayant des mécanismes d'actions variés sur le plan aminergique, le taux de non répondeur et de répondeurs partiels reste élevé, avec un délai d'action qui reste inchangé. La recherche d'autres agents, pouvant agir différemment ou accélérer la réponse est donc nécessaire. Les auteurs explorent une voie intéressante, celle de la scopolamine, agent antiparkinsonien, antiémétique et antivertigineux. Des travaux expérimentaux tendent à démontrer que le système cholinergique est impliqué dans la physiopathologie de la dépression. On a constaté que la physostigmine (agoniste muscarinique utilisé dans les troubles dyspeptiques) aggravait la symptomatologie dépressive chez le déprimé et inversait la symptomatologie maniaque chez le bipolaire (symptômes dépressifs francs). Par ailleurs, l'utilisation d'agonistes muscariniques chez le déprimé entraîne des modifications polysomnographiques (des marqueurs d'hypersensibilité de ce système se manifestant par une réponse neuroendocrinienne et pupillaire plus importante).
36th Annual Meeting - Society for Neuroscience (14-18 octobre 2006 - Atlanta - Etats-Unis) Parmi les très nombreuses thématiques abordées au 36e congrès de la Société Américaine des Neurosciences, nous avons choisi de rapporter essentiellement les communications affichées ayant trait aux liens entre la physiopathologie de la dépression, le système sérotoninergique (5-HT) et le brain-derived neurotrophic factor (BDNF). Depuis la mise en évidence, tout du moins chez le rongeur, d'une augmentation de l'expression du BDNF et de la neurogenèse dans l'hippocampe à l'issue d'un traitement antidépresseur, les études dévolues au rôle putatif joué par ce facteur neurotrophique dans le mode d'action des antidépresseurs et dans la dépression en général ont été légion - nous en avons parlé à de nombreuses reprises dans Neuropsychiatrie Tendances et Débats -, mais force est de constater que cette hypothèse d'une altération de la neurotrophicité/neuroplasticité dans la dépression et de sa modulation par les traitements antidépresseurs est loin d'être clairement établie (cf. infra).
Dépression gériatrique de début tardif, troubles cognitifs et évolution démentielle La dépression gériatrique (DG) est hétérogène. Certains patients ont eu des épisodes dépressifs récurrents depuis leur jeune âge (DG de début précoce, DGDP) et chez d'autres le premier épisode dépressif est survenu tardivement, à la soixantaine ou plus (DG de début tardif, DGDT). Globalement les patients DGDT se distinguent par les caractéristiques suivantes (1) i) moins d'antécédents familiaux de troubles de l'humeur ii) plus de troubles neurologiques et/ou somatiques chroniques, et plus de traitements médicamenteux dont la prise ou l'arrêt peuvent perturber l'humeur (tableau 1) iii) une apathie ou au contraire une agitation ainsi qu'une hypocondrie plus fréquentes iv) moins de sentiments de culpabilité et d'idéations suicidaires ...
TNFα : un argument de plus pour la dépression mais pas l'anxiété Le rôle putatif joué par les cytokines pro-inflamatoires - en particulier l'interleukine-1 (IL-1), l'IL-6 et le tumor necrosis factor (TNF)α - dans la dépression reste un sujet largement débattu. Ces molécules sont, chez l'animal comme chez l'homme, largement responsables des profondes modifications physiologiques et comportementales qui accompagnent l'état fébrile caractéristique de toute maladie d'origine infectieuse et/ou inflammatoire(c). Parce que certaines composantes de ce comportement de maladie ne sont pas sans rappeler nombre des symptômes qui caractérisent les troubles dépressifs majeurs (pour revues : 1-5) et parce que les cytokines activent l'axe corticotrope tout en altérant le bon fonctionnement des systèmes monoaminergiques, en particulier sérotoninergique, on a longtemps pensé - et l'on pense toujours - qu'il pourrait exister une relation de cause à effet entre cytokines et dépression.
Même la chromatine a le "blues" Nous avons maintes fois évoqué le rôle putatif joué par le brain derived neurotrophic factor (BDNF), et d'une manière générale la neurotrophicité/neuroplasticité, dans la physiopathologie de la dépression et le mécanisme d'action - i.e délai d'action, effets prolongés au-delà de l'arrêt du traitement, etc - des antidépresseurs (pour détails, voir les numéros 19 et 20 de NPTD). De multiples mécanismes adaptatifs, au premier rang desquels figurent bien sûr des modifications de transcription (persistantes) d'un certain nombre de gènes, sous-tendent très vraisemblablement l'ensemble de ces processus. Un nouvel argument, de poids cette fois-ci, vient d'être apporté par l'étude de Tsankova et coll. (1) en faveur d'une telle hypothèse.
Intégration et modulation de la douleur dans le système nerveux central Depuis la fin du dix-neuvième siècle, les études des mécanismes de perception somesthésique ont été fortement influencées par la théorie spécifiste de Von Frey. A partir des idées de Müller proposant l'existence d'une "énergie spécifique" au sein des nerfs, puis la découverte des zones cutanées restreintes activées par une modalité sensorielle, l'hypothèse spécifiste a proposé que chacune des sensations cutanées serait sous-tendue par des neurones répondant seulement à un type de stimulus et codant exclusivement une sous-modalité somatosensorielle.
La clozapine : une success story "atypique" qui ne se dément pas La clozapine (Leponex®) fut une des avancées thérapeutiques majeures dans le traitement de la schizophrénie, notamment de la schizophrénie résistante (pour revue : 1) : plus de 10 ans après sa mise sur le marché, elle reste LA molécule de référence pour le développement de nouveaux antispychotiques. De fait, tous les nouveaux agents antipsychotiques commercialisés depuis (molécules de 3ème génération) - la rispéridone, l'olanzapine, ou bien encore la quétiapine, le sertindole et la ziprasidone non disponibles en France - sont dits "atypiques" en raison d'un profil pharmacologique et clinique qui se rapproche de celui de la clozapine.
p11, protéine de l'humeur ? Le rôle fondamental que joue dans les troubles thymiques le système de transmission sérotoninergique issu des noyaux du raphé est mis à profit par les nombreux antidépresseurs inhibant la recapture de la sérotonine. L'enjeu thérapeutique est tel que d'innombrables équipes de par le monde travaillent à préciser la fonction des récepteurs sérotoninergiques impliqués dans la régulation thymique. Une équipe de pharmacologues du Karolinska Institute et du CNRS (Faculté de pharmacie de Rouen) vient peut-être d'accomplir une percée en la matière ...
Compte-rendu de congrès : "8th World Congress of Biological Psychiatry" Le Congrès Mondial de Psychiatrie Biologique permet (entre autres) d'évaluer, tous les quatre ans, les hypothèses en cours et les nouvelles données concernant les sous-bassements neurobiologiques de la plupart des troubles psychiatriques, ainsi que les (nouvelles) directions thérapeutiques - s'il en est - éventuellement prises par les groupes pharmaceutiques dans le traitement de ces pathologies. Dans cette perspective, de nombreuses sessions, symposiums et débats étaient dévolus à la schizophrénie, à son éthiopathogénie et à son traitement ; nous évoquerons ici un symposium consacré aux modèles animaux de schizophrénie et un autre portant sur les nouveaux mécanismes d'action et les stratégies de développement des antipsychotiques.
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Neuropsychiatrie : Tendances et Débats |
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