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Neuroleptiques / Antipsychotiques" Association de neuroleptiques : une étude cas-témoins Associer deux ou plusieurs neuroleptiques est une pratique clinique courante. Si elle a été longtemps prônée en France par des considérations d'ordre surtout théorique sur l'intérêt de combiner des propriétés thérapeutiques qui diffèreraient d'une molécule à l'autre (du genre effet "sédatif" + effet "désinhibiteur", ou "ataraxique" + "antiproductif", ou encore "polyvalent" + "incisif", etc.), si elle trouve encore à se justifier aujourd'hui en faisant valoir une "résistance" clinique, force est de reconnaître que l'on dispose de très peu de travaux qui se soient attachés à en évaluer objectivement les bénéfices.
La clozapine : une success story "atypique" qui ne se dément pas La clozapine (Leponex®) fut une des avancées thérapeutiques majeures dans le traitement de la schizophrénie, notamment de la schizophrénie résistante (pour revue : 1) : plus de 10 ans après sa mise sur le marché, elle reste LA molécule de référence pour le développement de nouveaux antispychotiques. De fait, tous les nouveaux agents antipsychotiques commercialisés depuis (molécules de 3ème génération) - la rispéridone, l'olanzapine, ou bien encore la quétiapine, le sertindole et la ziprasidone non disponibles en France - sont dits "atypiques" en raison d'un profil pharmacologique et clinique qui se rapproche de celui de la clozapine.
Neuroleptiques et mortalité schizophrénique Les patients atteints de schizophrénie présentent un excès de mortalité par rapport à la population générale. Le suicide en est une explication, mais elle n'est que partielle. L'excès de mortalité de "causes naturelles", i.e. non suicidaire, est aussi un fait épidémiologique avéré dans les schizophrénies. Parmi ces causes naturelles, les affections cardio-vasculaires sont aujourd'hui en première ligne. Elles risquent de le devenir encore plus, au vu des effets métaboliques des neuroleptiques actuellement à la mode. Une équipe finlandaise a voulu tirer au clair les autres causes possibles de cet excès de mortalité non suicidaire des schizophrénies (1). Ses épidémiologistes ont procédé à partir d'un échantillon de huit mille habitants, parfaitement représentatif de la population finlandaise adulte.
Neuroleptiques : les femmes diffèrent des hommes Nos confrères américains se montrent soucieux de concilier l'égalité démocratique avec le respect des différences. Hommes et femmes sont égaux, mais, on le sait, ils sont aussi différents. Doit-on en déduire, par exemple, qu'ils ne réagissent peut-être pas de la même manière aux neuroleptiques ? Qu'il convient de suivre des précautions particulières dans le maniement de ces produits en fonction du sexe de l'intéressé(e) ? Existerait-il une pharmacocinétique féminine et une pharmacocinétique masculine des antipsychotiques ? Quand on s'attaque aux différences sexuelles, beaucoup de questions se posent. Une revue générale de la littérature de l'American Journal of Psychiatry s'efforce de répondre à un certain nombre d'entre elles à propos des traitements neuroleptiques, sous l'oeil vigilant de l'association américaine des psychiatres féministes.
L'akathisie sous-diagnostiquée L'akathisie n'a pas disparu avec les nouveaux antipsychotiques, elle est seulement devenue moins apparente avec eux et encourt donc encore plus le risque d'être méconnue. Ceci est particulièrement préjudiciable pour les patients qui en souffrent : sa prolongation est difficile à supporter, elle s'associe à un risque accru de détérioration clinique et de raptus suicidaire ou violent. Afin d'alerter les cliniciens sur la question, un collègue japonais a dressé une liste des causes principales de sa méconnaissance persistante.
Complications diabétiques des antipsychotiques atypiques L'un des grands problèmes que posent les antipsychotiques atypiques est la survenue de troubles métaboliques, notamment d'une hyperglycémie évoluant fréquemment vers un diabète de type 2, avec toutes les complications que l'on peut en attendre, accidents d'acidocétose et comas diabétiques compris. Les enjeux de santé publique ne sont pas minces car ces produits sont maintenant de plus en plus prescrits - leurs indications officielles ne cessent de s'étendre -, souvent pour de très longues périodes. Les fabricants sont donc inquiets : ils pensaient tirer profit de l'image de meilleure tolérance cognitive et neurologique de ces nouveaux produits pour inciter les prescripteurs à renoncer définitivement aux neuroleptiques classiques.
Questions sur les nouveaux neuroleptiques Des effets cognitifs spécifiques ? L'un des grands arguments mis en avant par les promoteurs des nouveaux neuroleptiques est que ces produits améliorent le fonctionnement cognitifs des patients atteints de schizophrénie. Les antipsychotiques "atypiques" possèderaient la propriété de faciliter les performances cognitives de ces patients, propriété que d'aucuns n'hésitent pas à qualifier d'"effet pro-cognitif". En ces temps de re-définition de la schizophrénie en pathologie neuro-cognitive d'un genre particulier, voilà qui devrait retenir l'attention des prescripteurs, les inciter à prescrire...
Halopéridol : les petites doses font mieux La fenêtre thérapeutique d'un neuroleptique classique "puissant" tel que l'halopéridol est connue des cliniciens pour être particulièrement étroite. Passé un seuil posologique relativement bas, les effets extra-pyramidaux l'emportent sur le bénéfice antipsychotique attendu et les patients encourent le risque de s'aggraver. Plusieurs études scintigraphiques ont pu montrer que cette fenêtre optimale correspondait à un taux d'occupation des récepteurs dopaminergiques D2 compris entre 60 et 70 %.
Symptômes extra-pyramidaux à l'ère des nouveaux neuroleptiques Si les nouveaux neuroleptiques protègent des effets secondaires extra-pyramidaux, cela devrait pouvoir se constater, notamment par les enquêtes épidémiologiques qui surveillent l'incidence des mouvements anormaux chez les patients traités. L'introduction en thérapeutique des "atypiques" remonte maintenant à une dizaine d'années. S'est-elle traduite par une baisse des mouvements anormaux à grande échelle ? Une équipe écossaise a étudié la prévalence de ce type d'effets secondaires chez tous les patients atteints de schizophrénie dans un secteur géographique donné (le sud-ouest de l'Ecosse) pour l'année 2000.
Les agonistes partiels des récepteurs D2, une nouvelle classe d'antipsychotique ? Les agonistes partiels des récepteurs dopaminergiques de type D2 sont a priori des antipsychotiques efficaces et dénués des effets secondaires des antipsychotiques actuels, puisque leurs effets sont différents selon le degré d'activité de la voie dopaminergique : ils se comportent en antagonistes si elle est hyperactive (voie mésolimbique dans ce cas), en agonistes si elle est hypoactive (voie mésocorticale) et n'ont pas d'effets si elle est normalement active (voies nigro-striée et tubéro-infundibulaire). Bref, on peut attendre de ces produits à la fois une efficacité sur les signes positifs et les signes négatifs de la maladie, et une absence des effets secondaires des produits actuels.
Risques cardiaques du dropéridol (Droleptan®) La controverse sur les risques cardiaques des neuroleptiques qui allongent l'espace QT à l'ECG se poursuit. Nous y avions fait allusion dans une récente mise à jour sur la sédation parentérale d'urgence (1). Principal risque en cause, la mort subite par torsades de pointe. Une complication redoutable, régulièrement annoncée par un allongement de mauvais augure de l'espace QT. Si un tel risque a bien été formellement démontré pour la thioridazine, d'autres neuroleptiques se trouvent actuellement dans le collimateur, au motif qu'ils ont plutôt tendance à allonger le QT.
Neuroleptiques, prise de poids et hypocrétines (orexines) La prise de poids induite par les traitements neuroleptiques pourrait tenir, au moins pour partie, à une activation des neurones de l'aire hypothalamique latérale (AHL) qui expriment des hypocrétines (ou orexines). Rappelons que ces peptides sont non seulement des orexigènes mais qu'ils jouent aussi un rôle important dans le maintien de l'éveil (voir n° 17 de cette revue, pages 31-38).
Sédation parentérale d'urgence : une mise à jour Dans la plupart des situations psychiatriques aiguës, le dialogue devrait rester le premier et le meilleur des tranquillisants. Evaluer dans le calme chaque état d'agitation, déterminer au cas par cas les circonstances qui ont déclenché l'accès d'agressivité ou d'angoisse auquel on assiste, établir un contact de réassurance et de sympathie, s'efforcer de remédier à ce qui entretient la tension psychologique par des actes concrets, permet de désamorcer bien des crises. Toutefois l'agitation peut atteindre un degré tel que toute tentative de dialogue paraît vouée à l'échec.
Grossesse typique sous neuroleptique atypique Plusieurs cas de grossesse fortuites sont signalés, qui ont pour particularité de survenir chez des patientes souffrant d'une psychose chronique ayant bénéficié d'un remplacement de leur traitement neuroleptique classique par un neuroleptique "atypique". Au motif d'améliorer leur confort thérapeutique. Est-ce un signe de plus que ces nouveaux produits favorisent la "réinsertion sociale", comme l'assure leur promotion ? L'explication la plus probable paraîtra plus terre à terre. La plupart des neuroleptiques typiques, tels l'halopéridol, le sulpiride, l'amisulpride, induisent une hyper-prolactinémie.
Effets cognitifs des neuroleptiques atypiques : de sérieuses réserves Pendant longtemps il était tabou d'évoquer la possibilité d¿une dépression induite par les neuroleptiques (NL). Il y avait mille et une raisons d'être déprimé quand on devait suivre un traitement neuroleptique, qu'allait-on accuser maladroitement ces indispensables produits ! Aujourd'hui ces neuroleptiques dont on parlait alors sont devenus des neuroleptiques "conventionnels", des neuroleptiques "typiques", dits de "première génération". Autant dire des vieux médicaments, dont on peut se désintéresser puisque on a beaucoup mieux : les "nouveaux" neuroleptiques, les "atypiques", de "seconde génération", les "jeunes".
Priapisme typique sous neuroleptique atypique Plusieurs cas de priapisme déclenchés par un traitement neuroleptique atypique attirent l'attention sur cette complication rare, mais aux conséquences parfois sévères (1). Le priapisme correspond à une érection douloureuse qui se prolonge plusieurs heures, en l'absence de toute excitation sexuelle. Le mécanisme en est à peu près compris. La détumescence de la verge est sous la dépendance d'un stimulus sympathique. Que survienne un blocage des récepteurs adrénergiques α-1 au niveau des sinus du corps caverneux et la détumescence devient impossible, déclenchant un priapisme.
Les effets des antipsychotiques sur les synapses Les études des cerveaux de schizophrènes ont mis en évidence des anomalies ultrastructurales et biochimiques évoquant une réduction des contacts synaptiques, notamment au niveau du cortex préfrontal et de l'hippocampe (numéro 7 de cette revue, page 23). D'où bien sûr la question de savoir si ces altérations sont le fait de la maladie et/ou de son traitement. Une série d'études menées chez le singe a déjà montré qu'en effet un traitement prolongé par l'halopéridol peut s'accompagner d'une diminution du nombre des épines dendritiques (sièges de nombreux contacts synaptiques) et des synapses dans le cortex cérébral associatif.
Akathisie respiratoire Après le syndrome des "jambes sans repos", celui du "diaphragme impatient". 5 cas de dyspnée déclenchée par un traitement neuroleptique, véritable équivalent d'une akathisie respiratoire, sont rapportés par un psychiatre japonais. Dans les cinq cas, la gène respiratoire décrite par les patients ressemble à une oppression thoracique permanente, accompagnée d'angoisse, d'attaques de panique, avec impossibilité de respirer de façon lente et détendue.
Délai du premier traitement antipsychotique et réponse au traitement Une étude qu¿on aurait pu verser au dossier concernant l'influence péjorative du retard thérapeutique sur le pronostic de la schizophrénie, d'autant plus que les auteurs y ont ajouté un codicille : pourquoi ce retard ? Cette étude porte sur 248 patients, admis consécutivement en unité de soins psychiatriques pour un premier épisode psychotique, et dont on a coté les symptômes (psychose et fonctionnement social) à l'admission puis après 6-12 semaines de traitement.
Le confort des récepteurs Autant la cocaïne peut être agréable (c'est ce qu'on raconte), autant les neuroleptiques s'accompagnent d'une sensation subjective pénible. En matière de plaisir, tout (ou presque...) serait affaire de dopamine. La cocaïne stimule les récepteurs dopaminergiques D2, les neuroleptiques les antagonisent. Une équipe hollandaise en a tiré l'idée qu'il pourrait être instructif d'évaluer le bien-être subjectif des patients traités sous neuroleptiques en fonction du taux d'occupation de leurs récepteurs D2.
Une nouvelle classe de neuroleptiques : les atypiques-typiques Les premiers essais publiés sur l'utilisation de la rispéridone chez des patients atteints de schizophrénie laissaient fortement penser que ce "nouveau neuroleptique" présentait un profil d'effets extra-pyramidaux bien plus favorable que celui des neuroleptiques classiques (on signalait même, dans certains essais, une absence de différence par rapport au placebo sur ce plan), lui permettant de prétendre à la qualification très convoitée de "neuroleptique atypique". Dans une revue parfaitement documentée, Patricia Rosebush et Michael Mazurek montrent, sans appel, que cet espoir n'a pas été confirmé, bien au contraire.
Ganglions de la base et neuroleptiques On savait que le noyau caudé et le noyau lenticulaire augmentaient de volume à l'IRM chez les patients soumis à un traitement neuroleptique classique. On sait maintenant que le passage aux neuroleptiques atypiques (clozapine, olanzapine, rispéridone) s'accompagne d'une normalisation progressive de cette hypertrophie iatrogène des ganglions de la base.
Retard mental et neuroleptiques au long cours Il est d'usage clinique courant, dans les institutions spécialisées pour patients déficients mentaux, de faire appel à un traitement neuroleptique afin de contrôler des épisodes de troubles du comportement. En France, traditionnellement prescrits dans ce type d'indication sont la pampéridone/Dipipéron(c), la propériciazine/Neuleptil(c), la lévopromazine/Nozinan(c), etc. Malheureusement de telles prescriptions une fois lancées ont tendance à être indéfiniment poursuivies, autant par crainte d'une récidive des troubles, que par simple routine.
L'halopéridol s'accumule pour longtemps Une équipe allemande (Göttingen) a mesuré les concentrations d'halopéridol dans de multiples sites du cerveau de patients traités à des posologies comprises entre 0,5 à 15 mg/j, pendant 3 jours à un an et demi avant leur décès. Celles-ci se révèlent de 10 à 30 fois supérieures aux concentrations plasmatiques habituellement recommandées pour un traitement antipsychotique efficace.
Qu'est devenue la réserpine ? La réserpine a disparu de l'arsenal thérapeutique. Mis à part un dernier anti-hypertenseur (Tensionorme(r)) dans lequel elle subsiste associée à un diurétique, elle a complètement déserté le Dictionnaire VIDAL. Sa mémoire demeure pourtant dans les esprits, entretenue avec la dévotion habituellement réservée aux médicaments pionniers d'une époque héroïque, celle où la psychopharmacologie avait tant à découvrir.
Prise de poids sous neuroleptiques On sait bien que la surcharge pondérale induite par les neuroleptiques est, à court terme, un facteur de non compliance et, à long terme, un facteur de risque pour les pathologies cardio-vasculaires, le diabète et certains cancers. Allison et coll. se sont livrés à une analyse de la littérature pour comparer les effets de différents neuroleptiques sur le poids corporel.
Schizophrénie et récepteurs D4 Divers arguments ont conduit à penser que les antagonistes des récepteurs dopaminergiques de type D4 pourraient être des antipsychotiques très efficaces tout en étant dénués des effets indésirables des neuroleptiques "classiques" : tous les antipsychotiques actuels ont des effets antagonistes sur les récepteurs D4 ; la clozapine a une très forte affinité pour les récepteurs D4, dix fois supérieure à son affinité pour les récepteurs D2 ; les récepteurs D4 étant essentiellement situés dans le cortex frontal, le mésencéphale et le bulbe, et pratiquement absents dans le striatum, un antagoniste D4 ne devrait pas induire de syndrome extrapyramidaux (1).
PPI du réflexe de sursaut, schizophrénie et antipsychotiques 1. La PrePulse Inhibition (PPI) du réflexe de sursaut permet d'étudier les processus précoces du traitement de l'information sensorielle et c'est un modèle précieux pour l'étude d'antipsychotiques potentiels (1). Le terme de PPI décrit l'inhibition du réflexe de sursaut déclenché par un stimulus extéroceptif violent et inattendu (pulse) lorsque celui-ci est précédé à court terme d'un préstimulus (prepulse) plus faible, trop faible pour lui-même induire le réflexe.
Dyskinésies tardives chez les sujets âgés mis sous neuroleptiques 261 patients âgés de plus de 55 ans, qui avaient été mis sous neuroleptiques pour des motifs variés, ont été suivis au point de vue de l'apparition de mouvements anormaux, et notamment de dyskinésies tardives (DT), sur une longue période (comprise entre trois semaines et sept ans et demi). Il se confirme, à l'issue de ce suivi évolutif, que le risque de dyskinésie tardive est bien majeur dans cette tranche d'âge : 25 % des sujets présentent des dyskinésies tardives dès la première année de leur traitement neuroleptique, 34 % après deux ans et 53 % après trois ans !
Miansérine (Athymil®) et Akathisie On sait que l'akathisie induite par les neuroleptiques peut s'accompagner de dysphorie, de comportements violents, d'une mauvaise réponse thérapeutique ou encore être responsable d'une mauvaise compliance au traitement. Les traitements recommandés en sont les bêta-bloquants (propranolol), les anticholinergiques et les benzodiazépines ; néanmoins ils ont eux aussi des effets indésirables non négligeables, tandis que leur efficacité est très inconstante (50 % des cas environ).
Clozapine versus rispéridone dans la schizophrénie La comparaison, en double aveugle pendant six semaines, des effets de la clozapine et de la rispéridone, sur un échantillon de patients atteints de schizophrénie qui n'avaient répondu que partiellement à un neuroleptique classique (de la fluphénazine : entre 10 et 30 mg/j), démontre la supériorité manifeste de la clozapine vis-à-vis de la rispéridone, pour le contrôle des symptômes positifs, ainsi qu'au plan des effets extra-pyramidaux.
Récepteurs glutamatergiques de type NMDA et mode d'action des antipsychotiques de type butyrophénone L'efficacité thérapeutique des antipsychotiques, en particulier des butyrophénones, est généralement attribuée à leur antagonisme vis-à-vis des récepteurs dopaminergiques. Ainsi l'halopéridol (Haldol) présente une forte affinité pour les récepteurs dopaminergiques de type D1 et D2. Différentes études ont cependant suggéré qu'il possède par ailleurs des propriétés antagonistes vis-à-vis des récepteurs/canaux glutamatergiques de type NMDA (N-Méthyl-D-Aspartate) (1,2,3).
Neuroleptiques dans les schizophrénies : quelle posologie optimale ? Imprécision posologique Les posologies recommandées pour l'emploi des neuroleptiques dans le traitement des schizophrénies ont toujours été approximatives. Un exemple caricatural en est fourni par le cas de la fluphénazine (Moditen®). En France, les posologies usuelles de ce neuroleptique particulièrement puissant telles qu'elles sont mentionnées par le Vidal s'étalent de 25 à 800 mg/j (1). En Angleterre, aux Etats-Unis, elles se limitent de 2,5 à 10 mg/j (2). L'écart varie d'un facteur 10 à 80 entre les deux pays ! L'écart paraît plus resserré pour l'halopéridol : posologies de 1 à 40 mg/j pour le Vidal, et de 1,5 à 10,5 mg/j aux Etats-Unis (ibid.).
Troubles cognitifs des schizophrénies : les atypiques ne font pas mieux On avait déjà longuement évoqué dans ces pages les doutes sérieux qui nous paraissaient peser sur cette notion qui court que les antipsychotiques atypiques possèderaient un effet thérapeutique supérieur à celui de leurs prédécesseurs en matière de troubles cognitifs dans les schizophrénies (1). Il suffisait en effet de décortiquer par le menu les protocoles de ce type d'essais cliniques (tous financés par les fabricants sans exception) pour se convaincre que le bât blessait en de multiples endroits, la principale faiblesse étant d'employer en tant que neuroleptique comparateur de l'halopéridol à des posologies à l'évidence handicapantes sur le plan du fonctionnement neuro-cognitif (que soit directement, ou indirectement par le recours aux correcteurs antiparkinsoniens qui en résultait).
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Neuropsychiatrie : Tendances et Débats |
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