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Traitements antidépresseurs" Essais d'antidépresseurs : des déprimés sur mesure Pour qu'un antidépresseur soit mis sur le marché, il doit au préalable faire la preuve de son efficacité. Deux essais thérapeutiques indépendants, en double-aveugle contre placebo, sont généralement exigés à cette fin. Mais quels patients enrôle-t-on, exactement, dans ce type d'essai ? Des "vrais" déprimés, qui répondent à ce qu'on appelle des "critères d'inclusion précis". Soit des sujets présentant un état dépressif remplissant les critères diagnostiques d'une classification reconnue (DSM IV, RDC, OMS, etc.), et confirmé par l'obtention d'un score minimum aux échelles de dépression (Hamilton, MADRS, etc.). Jusque là, rien que de très normal.
Intérêt des antagonistes cannabinoïdes dans la dépression Parce que les cannabinoïdes (CB) interviennent dans des fonctions aussi diverses que la nociception, le contrôle de l'appétit et de la balance énergétique, les processus cognitifs ou bien encore la régulation des états émotifs, les potentialités thérapeutiques putatives de ligands spécifiques des récepteurs cannabinoïdes ont toujours suscité un vif intérêt chez les industriels. A l'heure où l'on parle beaucoup de l'efficacité du rimonabant - l'antagoniste spécifique des récepteurs de type CB1 - dans le traitement du tabagisme et de l'obésité (et des troubles métaboliques associés) (pour revues récentes : voir 1,2,3,4), il convient de faire le point sur le rôle thérapeutique éventuel des antagonistes CB1 dans un domaine jusqu'alors relativement peu exploré : la dépression, et d'une manière générale, les troubles de l'humeur.
Même la chromatine a le "blues" Nous avons maintes fois évoqué le rôle putatif joué par le brain derived neurotrophic factor (BDNF), et d'une manière générale la neurotrophicité/neuroplasticité, dans la physiopathologie de la dépression et le mécanisme d'action - i.e délai d'action, effets prolongés au-delà de l'arrêt du traitement, etc - des antidépresseurs (pour détails, voir les numéros 19 et 20 de NPTD). De multiples mécanismes adaptatifs, au premier rang desquels figurent bien sûr des modifications de transcription (persistantes) d'un certain nombre de gènes, sous-tendent très vraisemblablement l'ensemble de ces processus. Un nouvel argument, de poids cette fois-ci, vient d'être apporté par l'étude de Tsankova et coll. (1) en faveur d'une telle hypothèse.
36th Annual Meeting - Society for Neuroscience (14-18 octobre 2006 - Atlanta - Etats-Unis) Parmi les très nombreuses thématiques abordées au 36e congrès de la Société Américaine des Neurosciences, nous avons choisi de rapporter essentiellement les communications affichées ayant trait aux liens entre la physiopathologie de la dépression, le système sérotoninergique (5-HT) et le brain-derived neurotrophic factor (BDNF). Depuis la mise en évidence, tout du moins chez le rongeur, d'une augmentation de l'expression du BDNF et de la neurogenèse dans l'hippocampe à l'issue d'un traitement antidépresseur, les études dévolues au rôle putatif joué par ce facteur neurotrophique dans le mode d'action des antidépresseurs et dans la dépression en général ont été légion - nous en avons parlé à de nombreuses reprises dans Neuropsychiatrie Tendances et Débats -, mais force est de constater que cette hypothèse d'une altération de la neurotrophicité/neuroplasticité dans la dépression et de sa modulation par les traitements antidépresseurs est loin d'être clairement établie (cf. infra).
Scopolamine et dépression : la panacée ? Malgré l'utilisation de molécules ayant des mécanismes d'actions variés sur le plan aminergique, le taux de non répondeur et de répondeurs partiels reste élevé, avec un délai d'action qui reste inchangé. La recherche d'autres agents, pouvant agir différemment ou accélérer la réponse est donc nécessaire. Les auteurs explorent une voie intéressante, celle de la scopolamine, agent antiparkinsonien, antiémétique et antivertigineux. Des travaux expérimentaux tendent à démontrer que le système cholinergique est impliqué dans la physiopathologie de la dépression. On a constaté que la physostigmine (agoniste muscarinique utilisé dans les troubles dyspeptiques) aggravait la symptomatologie dépressive chez le déprimé et inversait la symptomatologie maniaque chez le bipolaire (symptômes dépressifs francs). Par ailleurs, l'utilisation d'agonistes muscariniques chez le déprimé entraîne des modifications polysomnographiques (des marqueurs d'hypersensibilité de ce système se manifestant par une réponse neuroendocrinienne et pupillaire plus importante).
Le récepteur 5-HT7 : nouvelle cible thérapeutique dans l'anxiété et la dépression ? Bis repetita Nous évoquions dans le n°27 de NPTD le rôle possible joué par le récepteur sérotoninergique 5-HT7 dans l'anxiété et la dépression ainsi que dans l'efficacité thérapeutique des antidépresseurs (NPTD n°27, p 65-66). Les arguments en faveur d'une telle hypothèse étaient pourtant ténus : des souris knock-out dépourvues du gène du récepteur présentaient un comportement de type "antidépresseur" dans le test de la nage forcée et le test de suspension par la queue, mais un comportement en tous points comparable à celui des animaux témoins dans le labyrinthe en croix surélevée et le test des 2 compartiments clair/obscur, modèles classiques "d'anxiété" (1,2,3). En outre, l'administration systémique de SB-258719, un antagoniste des récepteurs 5-HT7, reproduisait chez les animaux témoins l'effet "antidépresseur" observé dans le test de la nage forcée, mais uniquement au cours de la phase active (nocturne).
ProTREKtion contre la dépression TREK-1(c) est l'un des membres de la famille (nombreuse : ils sont 17 au total) des canaux potassium. Ouvert dans des conditions physiologiques (c'est à dire au potentiel de repos de la membrane), il présente une faible activité basale et participe essentiellement aux courants "de fond" et "de fuite" qui permettent le maintien du potentiel de repos et s'opposent aux brusques dépo- ou hyperpolarisations membranaires. TREK-1 joue par conséquent un rôle clé dans l'excitabilité globale du neurone (pour revues : 1,2). Exprimé en quantités importantes dans le cortex préfrontal, l'hippocampe, le nucleus accumbens, l'amygdale et l'hypotalamus, régions impliquées dans les nombreux troubles (cognitifs, émotifs, motivationnels) qui caractérisent la dépression (3), il est en fait activé, au même titre que TRAAK, par les tensions, par l'acide arachidonique extracellulaire et de nombreux autres acides gras polyinsaturés. Il est inhibé (ce n'est pas le cas de TRAAK) par les activateurs des protéines kinases A et C, ce qui montre clairement que TREK-1 peut être régulé par les nombreux récepteurs membranaires couplés aux protéines G ayant pour effecteurs l'adénylate cyclase ou la phospholipase C.
Le récepteur 5-HT7 : une nouvelle cible thérapeutique dans la dépression ? Certains antidépresseurs (e.g l'amitriptyline) et antipsychotiques (e.g la clozapine) présentent, entre autres, une forte affinité pour le récepteur sérotoninergique de type 7 (5-HT7). En outre, un traitement chronique par divers antidépresseurs (fluoxétine, miansérine, imipramine, désipramine, clorgyline ou néfazodone) entraîne chez le rat une down-regulation de ce récepteur dans l'hypothalamus (1) : autant d'arguments en faveur d'un rôle possible du récepteur 5-HT7 - largement distribué dans des régions limbiques (amygdale, hippocampe, cortex, septum) mais également dans le thalamus et l'hypothalamus, dont le noyau suprachiasmatique (2) - dans l'efficacité thérapeutique de certains antidépresseurs et antipsychotiques.
Bientôt la télépsychiatrie Les dépressions augmentent, les psychiatres coûtent cher, les ressources sont limitées. Comment ne pas être inquiet devant le désastre financier qu'annonce, nécessairement, une pareille équation ? Les assureurs médicaux privés en ont assez de devoir consulter des psychiatres onéreux pour soigner leurs angoisses. Ils se sont creusés les méninges, ils ont eu une idée. Elle est lumineuse, comment ne pas y avoir songé plus tôt ? Pour réduire la facture, il suffit d'épargner sur ce qui coûte le plus cher. Pas tellement les antidépresseurs, comme voudraient nous le faire croire les mauvaises langues, mais les psychiatres. Quand vous faîtes le décompte de ce que coûte un psychiatre, des interminables années de sa formation à la longue retraite dont il bénéficiera, sans même faire le calcul des faiblesses notoires de son rendement horaire, cela vous saute aux yeux comme au portefeuille, mieux vaut carrément s'en passer.
Effets secondaires dopaminergiques des ISRS La généralisation de l'usage des antidépresseurs inhibant sélectivement la recapture de la sérotonine (les fameux ISRS) a rendu plus visibles certains de leurs effets indésirables, au départ considérés comme rares ou inexistants. Une récente revue de la littérature attire l'attention sur plusieurs d'entre eux habituellement laissés dans l'ombre, en proposant de les regrouper en raison de leurs mécanismes communs, qui seraient tous, peu ou prou, de nature dopaminergique. Un tel regroupement prête certainement à discussion. Est-il si justifié ? A-t-on la preuve, pour chaque effet indésirable considéré, d'un mécanisme dopaminergique prépondérant ?
Antidépresseurs et placebo Au moins la moitié des essais cliniques des antidépresseurs mis sur le marché depuis une vingtaine d'années ne montrent pas de différence d'efficacité entre le produit actif et un placebo... Khan et coll. (1) ont cherché à identifier les facteurs méthodologiques et les caractéristiques des patients qui diffèrent entre essais positifs et essais négatif
Rôle des récepteurs nicotiniques dans l'effet de certains antidépresseurs De nombreux antidépresseurs, notamment les tricycliques, ont un mécanisme d'action pléïotrope mettant en jeu plusieurs systèmes de neurotransmission. Parmi leurs cibles (multiples) possibles, les récepteurs nicotiniques : nombre d'études moléculaires, physiologiques ou comportementales ont en effet montré que plusieurs tricycliques, des ISRS et certains antidépresseurs atypiques agissent comme des antagonistes non-compétitifs des récepteurs nicotiniques (1,2,3,4,5).
Effets antidépresseurs des inhibiteurs de PDE4 Démontrées il y a plus de 20 ans dans certains modèles animaux, les potentialités antidépressives des inhibiteurs de phosphodiestérase (PDE) de l'AMP cyclique ont depuis, suscité l'intérêt de nombreux chercheurs et motivé de multiples études (pour revue : 1). 1. La superfamille des PDE comporte 11 membres (PDE1-11) dont chacun possède de multiples isoformes codés par différents gènes et résultant d'un épissage alternatif. Ces différents membres se distinguent également par leur structure primaire, leur aptitude à hydrolyser l'AMP cyclique et/ou le GMP cyclique, leur localisation tissulaire et intracellulaire et leur sensibilité à certains modulateurs (e.g Ca2+, calmoduline, GMP cyclique, agents pharmacologiques) (pour revues : 2,3).
Les économies en trompe l'oeil des anti-dépresseurs Lorsqu'un nouveau médicament s'avère efficace, le surcoût de son prix de vente, destiné à amortir les frais de sa mise au point, ne sera-t-il pas compensé, à la longue, par les économies qu'il permet ? Ainsi se résume l'argument économique-clé défendu par tout laboratoire amené à négocier le prix de l'un de ses produits avec les autorités compétentes. Ce "je vaux cher, mais peux vous rapporter gros", de nombreuses études de pharmaco-économie s'emploient aujourd'hui patiemment à le démontrer, en faisant appel à des modèles qui tentent, par la pondération d'innombrables paramètres, de simuler les économies de soins "théoriquement" réalisables grâce à l'utilisation du médicament en question.
Efficacité d'un antagoniste des récepteurs de type NK1 dans la dépression : bis repetita Nous avions déjà évoqué dans le n° 4 de NPTD le rôle putatif de la substance P dans l'étiopathogénie des troubles dépressifs (pour revue : 1) et les potentialités thérapeutiques d'un antagoniste spécifique des récepteurs NK1, le MK-869 (aprépitant) : dans une étude contrôlée (versus placebo) randomisée en double-aveugle, le MK-869 s'est montré aussi efficace que la paroxétine chez des patients ambulatoires sévèrement ou modérément déprimés, le score de l'échelle de Hamilton étant réduit dès la deuxième semaine de traitement pour atteindre une réduction de 13,6 points à l'issue de 6 semaines (contre 12,8 pour la paroxétine et 9,4 pour le placebo) (2).
Prophylaxie des rechutes dépressives chez le patient âgé Les IRS (Inhibiteurs de la Recapture de la Sérotonine) sont particulièrement recommandés dans le traitement d'entretien au long cours des troubles dépressifs qui surviennent chez le sujet âgé : peu d'effets secondaires, notamment anticholinergiques, donc cognitifs, prostatiques, etc., meilleure tolérance, notamment cardio-vasculaire, sur un terrain réputé fragile. Sont-ils pour autant efficaces dans la prophylaxie des rechutes dépressives chez ces patients ?
Stimulation magnétique transcrâniale dans les dépressions : bof... Une revue systématique de tous les essais thérapeutiques évaluant l'efficacité de la Stimulation Magnétique Transcrânienne (SMT) sur la dépression dans des conditions contrôlés, i.e. pratiquant la randomisation en double-aveugle entre SMT vraie et simulée, aboutit à des conclusions plutôt décevantes. 14 essais seulement ont pu être exploités. Leur qualité méthodologique s'avère médiocre. Principal écueil, les patients parviennent à deviner s'ils sont traités ou seulement soumis à un simulacre, et il est très exagéré de parler de "double-aveugle".
Antidépresseurs ou conduire, faut-il choisir ? "Docteur, votre traitement antidépresseur est-il compatible avec la conduite d'un véhicule ?" Si la question va de soi, la réponse moins. Les prescripteurs d'antidépresseurs seront donc intéressés d'apprendre qu'un chercheur hollandais a fait l'effort de rassembler les résultats des travaux qui ont été consacrés au problème. La psychopharmacologie dispose en effet d'un test commode, dont les modalités d'exécution sont bien standardisées, pour évaluer l'effet d'un antidépresseur sur la conduite automobile : le "test du zigzag".
Dépressions résistantes : des traitements qui ne résistent pas A peu près 30 % des dépressions « résistent » au traitement antidépresseur. Lot quotidien du psychiatre, ces dépressions résistantes donnent lieu à un battage ininterrompu de publications explorant toutes les pistes possibles et imaginables de la pharmacopée : qui pour vanter les mérites de telle "association d¿antidépresseurs", la "potentialisation" la plus détonante, le "renforcement" le plus efficace, l'"augmentation" dernier-cri, la "stratégie" de derrière les fagots aux résultats les plus spectaculaires, etc.
Actualités des IMAO : Indications et usage en 2002 La place des IMAO dans notre arsenal thérapeutique se réduit au fil des années. Les contraintes de régime ainsi que les multiples interactions médicamenteuses ont abouti à une relative désaffection pour ces molécules. C'est en 1957 que Kline découvre fortuitement l'action psychostimulante et antidépressive d'un antituberculeux, l'iproniazide. Quelques années plus tard, Zeller (1963) (1) démontre l'effet inhibiteur de l'iproniazide sur la monoamine oxydase du cerveau.
Adieu fluoxétine ? Les antidépresseurs ISRS (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine) représentaient hier un grand progrès. Aujourd'hui, on considère que 70 % des déprimés n'y répondent que de façon partielle, que 30 % à peine parviennent à une rémission complète de leurs symptômes grâce à eux. Et encore, un patient sur quatre rechuterait dans les neuf mois qui suivent le diagnostic de sa dépression. Quelle désillusion... Et ce n'est pas tout. Pour enfoncer le clou, d'aucuns rajoutent que les bons vieux tricycliques, la clomipramine par exemple, ont un taux de succès supérieur, que l'adjonction de désipramine à un ISRS améliore le rendement thérapeutique...
De l'apathie des ISRS et d'un essai pathétique de la corriger De nombreux courriers adressés aux revues de psychiatrie, des posters affichés dans les couloirs des congrès, quelques articles de fonds attirent périodiquement l'attention sur un effet secondaire volontiers passé sous silence des antidépresseurs inhibant sélectivement la recapture de la sérotonine (les "ISRS"). Il est question tantôt de démotivation rampante, de désintérêt émotionnel, tantôt d'émoussement affectif, d'anhédonie, voire même, c'est lié semble-t-il, de baisse de la libido, au sens propre du terme : c¿est le désir qui a fichu le camp.
Dépression résistante et stimulation du nerf vague Rush et coll. (1) avaient précédemment mené une étude à trois mois des effets de la stimulation du nerf vague au cours des dépressions majeures, uni- ou bipolaires, résistantes au traitement médicamenteux et/ou à la sismothérapie. Leurs résultats étaient très encourageants avec 12 patients répondeurs (sur 30 inclus, soit 40 %) dont 5 en rémission complète au terme de l'étude (voir le n° 12 de cette revue, pages 35-36).
Les antidépresseurs en question Polémique depuis plusieurs mois sur l'efficacité réelle des antidépresseurs aux Etats-Unis et dans les Îles Britanniques. Ceux-ci sont-ils vraiment si actifs qu'on le prédend ? Joanna Moncrieff, déjà bien connue pour ses positions dérangeantes sur l'efficacité du lithium, revient sur les termes du débat dans un éditorial récent du British Journal of Psychiatry (1). Un premier argument, bien que d'ordre intuitif, apparaît déjà tout à fait recevable. Si les antibiotiques ont confirmé leur remarquable efficacité en modifiant profondément le cours de la pathologie infectieuse, peut-on dire dire autant des antidépresseurs ?
Déprimés, à vos marques ! Un peu d'exercice ne fait pas de mal, c'est bien connu : on se sent moins déprimé après. Des auteurs écossais ont voulu vérifier "scientifiquement" le bien-fondé de cette vieille opinion. Ils ont recruté des patients, d'un "certain âge" mais à l'intellect intact, qui souffraient d'une dépression et prenaient un antidépresseur depuis plus de 6 semaines, sans effet notable. Etaient exclus du lot tous ceux qui pratiquaient une activité physique à un rythme soutenu (> deux fois par semaine). 86 sujets ont été ainsi enrôlés, d'un âge moyen de 64 ans. Ils ont été randomisés entre deux types de programme : soit un cours de gymnastique d'une durée de 45 mn, à raison de deux séances par semaine, soit un cours d'hygiène générale assorti d'une séance de questions-réponses, dispensé 2 fois par semaine lui aussi (quelle barbe ! On peut déjà prédire que ce sont eux qui seront les plus déprimés à l'arrivée).
Traitement des états maniaques. Une place pour les nouveaux antiépileptiques ? 1. Introduction Trois thymorégulateurs - le lithium et deux antiépileptiques, la carbamazépine (Tégrétol®) et le valproate de sodium (Dépakine®) - ont une efficacité bien démontrée dans les états maniaques. Rappelons qu'en France seuls les deux premiers ont cette indications dans leur AMM ; en revanche nous disposons d'un autre dérivé de l'acide valproïque, le valpromide (Dépamide®), dont il n'est pas certain que l'efficacité soit comparable à celle du valproate de sodium.
Dépressions résistantes : potentialiser, associer, patienter ? Que faire lorsqu'un état dépressif fait de la "résistance" ? Qu'il ne "répond" pas à un traitement antidépresseur "bien conduit", id est à posologie efficace, et sur une durée suffisante, qu'on s'accorde actuellement à estimer de l'ordre de huit semaines ? Beaucoup de choses, certainement. A commencer par clarifier le contexte de survenue de cette dépression. Cela réclame du métier. Avec un peu de doigté, on découvre vite que dans un certain nombre de cas, quelque chose "pèse" sur le sujet, qui l'empêche d'aller mieux, de se détendre, de dormir enfin, de laisser agir son traitement et refaire son stock de forces psychologiques (comme eût dit Janet), pour émerger enfin de sa paralysie dépressive.
Les effets neurotrophiques des thymorégulateurs 1. Observations expérimentales et cliniques 1.1. Depuis une dizaine d'années une série d¿études ont conclu que le lithium protège des neurones en culture contre diverses agressions : déprivation en ions K+ ou en facteurs de croissance, suractivation des récepteurs NMDA, fortes doses d'antiépileptiques, etc¿ (pour revue : 1). 1.2. Secondairement des effets neuroprotecteurs du lithium ont également été observés in vivo chez le rat. Par exemple, un prétraitement par le lithium réduit
Tous les antidépresseurs sont-ils d'une efficacité comparable ? C'est la question que tout prescripteur se pose, devant l'abondance des produits mis aujourd'hui à sa disposition, et les laboratoires qui les commercialisent ont beau lui affirmer, chacun pour son propre compte, que c'est bien le cas, essais "contrôlés" à l'appui, la pratique clinique permet d'en douter. Mais est-on en mesure de tirer des conclusions générales de quelques observations ponctuelles ? Non, évidemment, si bien que chacun se rend au credo dominant : tous les antidépresseurs doivent être considérés d'efficacité équivalente, jusqu'à preuve formelle du contraire.
Luminothérapie ? Une petite lumière d'ambiance marche aussi bien Il pleut, le ciel est couvert depuis des mois, le moral finit par en prendre un coup. Circonstances idéales pour porter les "troubles thymiques saisonniers" à l'attention d'un public qui perd courage. Les journaux, toujours soucieux de répondre à nos angoisses (comme ils sont prévenants), n'ont pas manqué l'occasion pour nous entretenir en long et en large d'une pathologie qui fait des ravages dès que la luminosité naturelle vient à nous manquer. Etudes à l'appui, tous les experts interrogés nous expliquent doctement que les chercheurs ont su réagir.
Rapidité d'action des antidépresseurs Tous les antidépresseurs actuellement disponibles, mirtazapine comprise, possèdent un délai d'action identique, conclut une utile méta-analyse de Gelenberg et Chesen sur la question. Ces deux auteurs constatent qu'aucun essai thérapeutique n'a montré de façon indiscutable, faute de méthodologie rigoureuse, qu'un antidépresseur se caractériserait par une réponse clinique plus rapide que celle des autres. Seules l'ECT et la privation de sommeil peuvent prétendre à une plus grande rapidité d'action.
La stimulation du nerf vague : un nouveau traitement des dépressions résistantes ? En dépit des progrès considérables réalisés dans le traitement de la dépression (par l'utilisation séquentielle ou combinée de chimiothérapie, sismothérapie ou psychothérapie), un des problèmes majeurs qui persiste est la fréquence des récidives des épisodes dépressifs, et ce, aussi bien dans les troubles dépressifs majeurs que dans les troubles bipolaires de l'humeur. On estime en effet à 10 à 20 % la proportion de patients déprimés ne répondant pas (ou plus) à un traitement, cette résistance augmentant avec la survenue d'épisodes de plus en plus fréquents ou de durée de plus en plus longue.
ECT : uni-ou bilatérale ? L'interrogation n'est pas nouvelle. L'électro-convulsivo-thérapie (ECT) unilatérale a autant de supporters que de détracteurs. Les premiers mettent en avant qu'elle entraîne beaucoup moins d'effets indésirables du type confusion-troubles mnésiques, les seconds ne doutent pas de cet avantage certes appréciable, mais soulignent qu'elle n'est pas aussi régulièrement efficace que l'ECT bilatérale. Une donnée pourrait faire avancer le débat. Le rendement thérapeutique de l'ECT unilatérale dépend de l'intensité du stimulus électrique délivré : il s'améliore avec elle. Le groupe de Harold Sackeim à New York s'est attelé à évaluer la portée d'une telle équation. 80 déprimés majeurs ont été randomisés, entre trois modalités d'ECT unilatérale : à dose électrique "faible" (50 % au-dessus du seuil épileptogène), "moyenne" (150 % supra-seuil) et "forte" (500 % supra-seuil), et une ECT bilatérale à dose électrique 150 % supra-seuil.
Psychopharmacologues, restez modestes C'est la conclusion qui s'impose, à l'issue d'une vaste méta-analyse citée fort à propos par Leon Eisenberg (1) dans son excellent éditorial du British Journal of Psychiatry, dans lequel il se livre à l'exercice d'un bilan de la psychiatrie en cette fin de deuxième millénaire. On dispose certes d'une quantité impressionnante d'antidépresseurs, assurément efficaces, mais au terme de cette revue sévère, il faut se rendre à l'évidence : leur taux global de réponse peine à dépasser les 50 %, tandis que le placebo continue de se défendre avec pas moins de 32 % de réponses dans les dépressions (2).
Pratique de la sismothérapie Il est bien connu que le recours à l'électroconvulsivothérapie (ECT), en dépit de son irremplaçable efficacité dans certaines indications maintenant bien définies, varie grandement d'un psychiatre à un autre. Le problème se pose en France, comme il se pose aux Etats-Unis où une enquête a cherché à préciser ce qui distinguait partisans et détracteurs de la méthode.
Rôle des neurostéroïdes dans le mode d'action des ISRS De nombreux travaux réalisés chez l'animal ont récemment mis en cause les neurostéroïdes dans le mode d'action des antidépresseurs (voir par exemple : 1). Chez l'homme, une normalisation des concentrations plasmatiques en neurostéroïdes a d'ailleurs été observée chez les patients déprimés traités par des ISRS (2,3) (voir n° 3 de cette revue). Il s'agit de dérivés de la progestérone qui régulent l'expression de divers gènes, et qui exercent des effets modulateurs sur les récepteurs GABA-A comparables à ceux des benzodiazépines ;
Efficacité à long terme des antidépresseurs De nombreuses études ont conclu à l'absence de différence quant à l'efficacité sur les épisodes dépressifs majeurs des différents types d'antidépresseurs, tricycliques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine ou IMAO. Ceci peut tenir, entre autre, à la petite taille des populations étudiées, à la courte durée du suivi, à des outils d'évaluation mal appropriés, ou encore à la non prise en compte des traitements non pharmacologiques éventuellement associés. Une équipe finlandaise a examiné le devenir à long terme (trois ans) de près de 15 000 patients choisis au hasard parmi ceux inscrits au registre national du remboursement des antidépresseurs, c'est-à-dire - selon la législation finlandaise - des patients présentant un épisode dépressif majeur avec des caractéristiques psychotiques
Venlafaxine (Effexor®) et paroxétine (Deroxat®) dans les épisodes dépressifs majeurs résistant au traitement M.F. Poirier et P. Boyer ont comparé l'efficacité de la venlafaxine (Effexor®)et de la paroxétine (Deroxat®) chez 123 patients présentant un état dépressif majeur (critères diagnostiques DSM III-R) évoluant depuis moins de 8 mois mais ayant résisté à deux traitements antidépresseurs bien conduits (posologies suffisantes et durée d'au moins 4 semaines), avec un score à l'échelle de dépression d'Hamilton (HDRS) d'au moins 18. L'étude a été menée en double aveugle et les patients ont été randomisés pour recevoir soit la venlafaxine (200-300 mg/jour) soit la paroxétine (30-40 mg/jour).
Les ISRS dans "l'incontinence émotionnelle" Le syndrome d'incontinence émotionnelle est défini par la survenue d'accès subits et incontrôlés de débordement émotionnel, dont l'expression faciale prend un tour exagéré, caricatural. C'est le classique "rire et pleurer spasmodiques". Il peut s¿accompagner d'une véritable humeur dépressive, comme en être totalement indépendant. Les étiologies de ce syndrome sont multiples : AVC, SEP, traumatisme cérébral, SLA, myélinolyse centro-pontique, neurosyphilis, maladie de Huntington, suites d'anoxie, cancers, etc.
Bénéfices et risques des associations médicamenteuses aux inhibiteurs sélectifs la recapture de sérotonine Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) sont largement prescrits, sans doute en raison de leur maniement aisé, de leur efficacité sur un spectre assez large de troubles psychiatriques et de leur bonne acceptabilité (pour mémoire il y a trois ISRS parmi les dix médicaments les plus vendus aux USA...). Cependant les ISRS ont eux aussi des échecs et des effets indésirables, et les cliniciens les associent de plus en plus souvent à d'autres médicaments pour en augmenter l'efficacité et/ou l'acceptabilité.
Antidépresseurs et "effet booster" Selon F. Artigas, le délai nécessaire à l'efficacité clinique des antidépresseurs correspond au temps nécessaire à la désensibilisation des récepteurs sérotoninergiques 5 HT1A somato-dendritiques : les premières doses d'antidépresseurs, toutes classes confondues, induisent une forte augmentation de la 5 HT extra-cellulaire et celle-ci stimule les autorécepteurs 5 HT1A somato-dendritiques, d'où une inhibition des neurones sérotoninergiques ; après une administration prolongée d'antidépresseurs les autorécepteurs 5 HT1A sont désensibilisés et les neurones sérotoninergiques retrouvent une activité normale, ce qui permet à l'antidépresseur d'exercer ses effets sur la transmission sérotoninergique.
Un nouvel antidépresseur agit en bloquant les récepteurs de la substance P de type NK1 En marge du rôle des monoamines dans l'étiopathogénie des troubles dépressifs, certaines données suggèrent que la substance P, neuropeptide impliqué entre autres dans les phénomènes nociceptifs, puissent également intervenir dans les troubles de l'humeur. De fait, la substance P (SP) et son principal récepteur, le récepteur de type NK1, sont fortement concentrés dans les régions cérébrales intervenant dans la régulation des états émotifs (système limbique) et dans les réponses neuroendocriniennes au stress (pour revue, 1).
Etude de la compliance des prescripteurs d'antidépresseurs aux indications thérapeutiques recommandées par le Vidal Les modalités de prescription des antidépresseurs sont bien codifiées depuis de nombreuses années mais posent cependant certains problèmes. De nombreux patients répondant aux critères diagnostiques de dépression majeure ne sont pas traités (1,2) et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) pourraient être détournés de leurs indications médicales pour être utilisés à des fins récréationnelles (3). Les schémas de prescription en France ont été étudiés par M. Bouhassira et coll. (4) par le biais d'une étude épidémiologique transversale basée sur un échantillon de 40 000 personnes répertoriées par la SOFRES et représentatives de la population française. 32 611 personnes ont répondu au questionnaire initial. 896 (2.7 %) d'entre elles étaient traitées par antidépresseurs. 754 personnes ont été sélectionnées sur la base de durée de traitement dont 501 ont accepté de répondre par téléphone au MINI (Mini International Neuro-psychiatric Interview ICD 10 Compatible) selon la traduction française de Lecrubier et coll. (1997).
Méta-analyse d'études comparant les effets d'antidépresseurs tricycliques à un placebo actif Les études randomisées en double aveugle contre placebo sont les plus aptes à démontrer l'efficacité réelle d'un antidépresseur. Ces études, obligatoires pour obtenir une autorisation de mise sur le marché, font partie de l'information indispensable aux cliniciens prescripteurs et permettent une évaluation globale de l'efficacité des antidépresseurs actuellement disponibles. L'exactitude des résultats de ces études repose sur le strict respect du double aveugle durant l'évaluation des patients.
Prédictivité de la réponse à une psychothérapie chez le sujet déprimé Depuis plus de 80 ans, de nombreux auteurs se sont ralliés à l'hypothèse selon laquelle les dépressions d'intensité modérée accompagnées de réactivité à l'environnement, de difficultés relationnelles et de traits névrotiques, sont plus sensibles à un traitement par psychothérapie que les états dépressifs d'intensité sévère et/ou avec "caractéristiques mélancoliques" selon le DSM ("dépression endogène" selon la nosographie ICD-10).
Les antidépresseurs à l'épreuve de toutes les preuves La généralisation de ce que l'on appelle la "médecine des preuves" (evidence-based medicine) représente une avancée incontestable dans l'évaluation des thérapeutiques. Encore faut-il que les données sur lesquelles elle opère soient elles aussi incontestables. Qu'elles ne soient pas tronquées par exemple, présentées sous leur jour le plus favorable, incomplètes ou partielles.
Les antidépresseurs sur la sellette chez l'enfant La FDA (la Food and Drug Administration américaine déjà évoquée) a prononcé une mise en garde sur la prescription des antidépresseurs chez les adolescents qui a fait pas mal de bruit. Cette mise en garde était une conséquence attendue des conclusions à laquelle aboutissait une méta-analyse des essais thérapeutiques des nouveaux antidépresseurs, à savoir une augmentation (relativement modérée) des idées et des comportements suicidaires chez les enfants et les adolescents traités par ces produits (1).
Antidépresseurs : les limites d'une méta-analyse 1. Introduction Des articles remettant en question (ou pondérant) l'effet des antidépresseurs sont régulièrement publiés, réactivant la polémique sur un mode devenu assez stéréotypé, voire manichéen : l'industrie pharmaceutique y est montrée du doigt et accusée de ne publier que ce qui va dans le sens de ses intérêts en "surestimant" l'effet de ses produits. Le clinicien y perd souvent ses repères, entre la puissance de la médecine fondée sur les preuves et les réalités de son quotidien.
Antidépresseurs : la méthode des comparaisons multiples 1. Prescrire des antidépresseurs : un art difficile Prescrire un antidépresseur n'est pas une tâche si simple : entre les réticences du patient, le défaut d'observance, les effets secondaires et les données scientifiques parfois contradictoires, le praticien a parfois du mal à faire les bons choix (ceux qui conviennent au patient). De même, les nombreuses guidelines ne parviennent pas toujours à faire le grand écart entre les données "dures" de l'Evidence Based Medecine (mais qui bien souvent répondent à des questions "larges" : efficacité, tolérance etc..) et les questions simples du quotidien du praticien. Il est rare qu'une seule publication réponde (ou permet de répondre) à toutes les questions qui peuvent se poser à propos de l'efficacité d'un traitement (tableau 1).
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Neuropsychiatrie : Tendances et Débats |
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