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Sérotonine" p11, protéine de l'humeur ? Le rôle fondamental que joue dans les troubles thymiques le système de transmission sérotoninergique issu des noyaux du raphé est mis à profit par les nombreux antidépresseurs inhibant la recapture de la sérotonine. L'enjeu thérapeutique est tel que d'innombrables équipes de par le monde travaillent à préciser la fonction des récepteurs sérotoninergiques impliqués dans la régulation thymique. Une équipe de pharmacologues du Karolinska Institute et du CNRS (Faculté de pharmacie de Rouen) vient peut-être d'accomplir une percée en la matière ...
36th Annual Meeting - Society for Neuroscience (14-18 octobre 2006 - Atlanta - Etats-Unis) Parmi les très nombreuses thématiques abordées au 36e congrès de la Société Américaine des Neurosciences, nous avons choisi de rapporter essentiellement les communications affichées ayant trait aux liens entre la physiopathologie de la dépression, le système sérotoninergique (5-HT) et le brain-derived neurotrophic factor (BDNF). Depuis la mise en évidence, tout du moins chez le rongeur, d'une augmentation de l'expression du BDNF et de la neurogenèse dans l'hippocampe à l'issue d'un traitement antidépresseur, les études dévolues au rôle putatif joué par ce facteur neurotrophique dans le mode d'action des antidépresseurs et dans la dépression en général ont été légion - nous en avons parlé à de nombreuses reprises dans Neuropsychiatrie Tendances et Débats -, mais force est de constater que cette hypothèse d'une altération de la neurotrophicité/neuroplasticité dans la dépression et de sa modulation par les traitements antidépresseurs est loin d'être clairement établie (cf. infra).
Importance du stress dans la dépression : rôle du transporteur de la sérotonine et impact sur les interactions amygdalo-cingulaires Nous avons déjà évoqué le rôle joué par le polymorphisme du transporteur de la sérotonine (5-HTT) dans la vulnérabilité face aux événements "stressants" de la vie et à leurs effets dépressiogènes : le polymorphisme du 5-HTT réduit l'influence exercée par les événements "stressants" sur la dépression (pour détails, voir NPTD n°21 p 30). Par rapport aux individus homozygotes pour l'allèle long (l/l), les individus porteurs d'une ou deux copies de l'allèle court du 5-HTT (hétérozygotes c/l et homozygotes c/c) présentent plus souvent un syndrome dépressif bien caractérisé ou des symptômes dépressifs, et ils font plus souvent des tentatives de suicide en rapport avec des événements stressants (1)
Le blocage précoce du transporteur de la sérotonine altère le comportement émotionnel Nous avons déjà abordé le rôle clé joué par le polymorphisme du gène codant pour le transporteur de la sérotonine (5-HTT) dans le stress et la dépression. En effet, face aux événements "stressants" de la vie et à la dépression qui peut en découler, nous ne sommes pas tous égaux selon notre génotype : la présence de l'allèle court du 5-HTT, qui réduit l'expression du transporteur et entraîne par conséquent une recapture moindre de 5-HT et un déficit (relatif) de la transmission 5-HT, augmente le risque de survenue d'épisodes dépressifs après un (ou plusieurs) stress (pour détails voir NPTD n°21 page 30).
Polymorphisme du gène du transporteur de la sérotonine : association avec le comportement suicidaire dans certains troubles psychiatriques Nous avions déjà évoqué dans le n° 12 de NPTD une association possible entre le polymorphisme du gène du transporteur de la sérotonine et le comportement suicidaire. Deux études venaient de mettre en évidence une association entre l'allèle "court" du transporteur et un comportement suicidaire, en particulier, lorsque celui-ci est violent (i.e fait appel à des moyens violents tels que l'utilisation d'armes à feu, la pendaison, etc.) (1,2).
Recapture de sérotonine, troubles émotionnels et affectifs, et grossesse Une revue (1) et un article (2) récents permettent de faire le point sur les conséquences, chez la souris, d'une défaillance congénitale de la recapture de sérotonine dans les terminaisons présynaptiques, défaillance induite par une mutation expérimentale du gène codant pour le transporteur qui assure cette recapture (le 5HTT).
Importance du stress dans la dépression : rôle du transporteur de sérotonine On connaît l'importance du rôle joué par les événements "stressants" de la vie (échecs, pertes d'ordre socio-économique, familial...) dans l'apparition et le déroulement de la dépression. Tous les individus ayant subi de tels événements ne présentent pas pour autant des symptômes dépressifs. Cette variabilité individuelle dans la vulnérabilité face au "stress" (au sens large du terme) et à ses effets dépressiogènes a des origines probablement (en partie) génétiques, comme en témoignent les nombreuses études réalisées dans le domaine (pour revue : 1).
Antidépresseurs, sérotonine et anxiété 1. En 1964 Donald Klein signalait pour la première fois la possible efficacité d'un antidépresseur (l'imipramine) sur un trouble anxieux, le trouble panique (1). Près de 40 ans plus tard, de nombreuses études cliniques contrôlées ont montré qu'en effet les antidépresseurs sont également doués d'effets anxiolytiques, et qu'à cet égard ils se distinguent clairement des benzodiazépines (BZDs) sur deux points. D'une part leurs effets anxiolytiques ne se manifestent pas immédiatement mais après une administration prolongée et même certains d'entre eux (principalement les inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine) peuvent aggraver la symptomatologie anxieuse lors de leurs premières administrations. D'autre part leur spectre d'activité est différent (tableau 1)
Anxiété et sérotonine - Du très nouveau Les traitements médicamenteux potentialisant la transmission sérotoninergique sont maintenant largement utilisés dans les troubles anxieux. Néanmoins le rôle de la sérotonine dans l'induction et le maintien de réponses normales à des situations anxiogènes reste mal compris. L'étude de Gross et coll. ouvre des perspectives très intéressantes. Ces auteurs ont utilisé les tests de l'open-field et du labyrinthe en croix surélevé, deux tests où le niveau d'anxiété de l'animal - rat ou souris - est évalué par le temps qu'il passe dans le secteur "inquiétant", c'est-à-dire le centre de l'open-field et les bras ouverts du labyrinthe.
Antagonisme des autorécepteurs 5HT1A et effets antidépresseurs L'association d'un antagoniste des autorécepteurs 5HT1A (le pindolol) aux inhibiteurs de la recapture de sérotonine (ISRS) accélère-t-elle vraiment les effets antidépresseurs de ces derniers ? et si oui, comment ? Quant à la première question, certaines études cliniques ont en effet conclu positivement, mais d'autres ont eu des résultats négatifs ; ces discordances peuvent tenir pour parti à des différences de méthodologie portant notamment sur les caractéristiques cliniques des patients inclus.
Dépression, antidépresseurs et neutransmission sérotoninergique. L'apport de la neuroimagerie. 1. Introduction 1.1. L'idée qu'un hypofonctionnement de la neurotransmission sérotoninergique joue un rôle majeur dans la physiopathologie de la dépression est née de l'efficacité antidépressive des inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine (ISRS) et elle est désormais bien (trop bien ?) admise. Elle peut en effet s'appuyer sur d'autres arguments, chimiques et expérimentaux, dont deux principaux.
Polymorphisme du gène du transporteur de la sérotonine : association possible avec le comportement suicidaire Le gène codant pour le transporteur de la sérotonine présente chez l'homme un polymorphisme caractérisé par l'insertion ou la délétion de 44 paires de bases dans sa région promotrice : il existe ainsi un allèle "court" et un allèle "long" du gène du transporteur de l'amine, l'allèle "long" étant beaucoup plus actif sur le plan transcriptionnel. De nombreuses études ont tenté d'associer l'un ou l'autre de ces allèles à certains traits de personnalité ainsi qu'à diverses maladies psychiatriques, comme les troubles (uni- ou bipolaires) de l'humeur, la dépression saisonnière, l'anxiété ou bien encore l'alcoolisme, mais les résultats étaient jusqu'alors controversés, probablement en raison de l'hétérogénéité des populations considérées (voir 1-8).
Tricycliques ou inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine pour le traitement des états dépressifs majeurs ? 1. Introduction Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine (ISRS) supplantent progressivement les tricycliques (TC) pour le traitement des états dépressifs majeurs. Ceci n'est pas sans poser des problèmes économiques puisque les ISRS sont largement plus onéreux que les TC, et certains s'interrogent sur le rapport coût/efficacité de cette nouvelle pratique de prescription (1).
Le(s) mécanisme(s) d'action de la venlafaxine Jusqu'ici seuls des arguments indirects, tels que l'aspect de la courbe dose-réponse ou le type des effets indésirables, permettaient de penser qu'à faibles doses la venlafaxine se comporte en inhibiteur sélectif de la recapture de sérotonine (5HT) et qu'à fortes doses elle inhibe de plus la recapture de noradrénaline (NA). Une équipe américaine vient d'apporter des arguments plus solides à cette hypothèse.
Stress, sérotonine et alcoolisme Une étude menée chez le singe apporte des arguments supplémentaires à l'existence d'interrelations entre le stress, la sérotonine et l'alcoolisme : les singes adultes qui ont subi un stress développemental précoce (séparation parentale à la naissance), et dont le métabolisme central de la sérotonine est réduit, présentent des troubles comportementaux comparables à ceux reconnus comme des facteurs prédisposants envers les conduites d'alcoolisation précoces chez l'homme (agressivité, faible sensibilité aux effets aigus de l'alcool).
Rôle de la sérotonine dans le stress, l'anxiété et la dépression : nouveaux concepts Même si des états émotionnels et affectifs aussi complexes que le stress, l'anxiété et la dépression ne peuvent être réduits au dysfonctionnement d'un seul système de neurotransmission, le rôle de la sérotonine (5-HT) dans ces pathologies est largement reconnu. Toutefois, il existe de nombreuses controverses quant à son rôle exact dans ces diverses conditions. Ainsi, dans les modèles animaux basés sur la fuite et sur le comportement d'évitement d'événements aversifs, la 5-HT est anxiolytique (pour détails, voir 1).
Neurotransmission sérotoninergique et traitements antidépresseurs chez l'homme 1. L'étude de la neurotransmission sérotoninergique (5HT) centrale chez l'homme fait appel soit aux plaquettes sanguines, dont les récepteurs 5HT sont tenus pour subir les mêmes modulations que les récepteurs 5HT centraux, soit aux tests neuroendocriniens. Dans ce dernier cas on administre au sujet un agoniste 5HT afin d'induire une sécrétion de prolactine et d'ACTH (et donc de cortisol). Classiquement celle-ci est attribuée à la stimulation de récepteurs 5HT hypothalamiques (postsynaptiques), de type 5HT1A pour la prolactine et de type 5HT2 pour l'ACTH.
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