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Physiopathologie / Etiologie" La dépression : évolution ou révolution ? Une approche évolutionniste des troubles de l'humeur Si l'on analyse le phénomène dépressif du point de vue de la santé publique, les données sont alarmantes : il génère un coût important tant au niveau direct (en terme de consommation de soins, morbidité médicale associée), qu'indirect (baisse de productivité, arrêt de travail, chômage, impact des suicides) ou subjectif (qualité de vie, souffrance, perturbations au niveau socio-familial). Et malgré les stratégies thérapeutiques proposées, sa prévalence reste élevée, s'accompagne de rechutes fréquentes, et d'un taux de chronicité non négligeable. On ne peut voir alors en la dépression qu'un phénomène pathologique, invalidant et à traiter en priorité, et ceci en toute légitimité.
TNFα : un argument de plus pour la dépression mais pas l'anxiété Le rôle putatif joué par les cytokines pro-inflamatoires - en particulier l'interleukine-1 (IL-1), l'IL-6 et le tumor necrosis factor (TNF)α - dans la dépression reste un sujet largement débattu. Ces molécules sont, chez l'animal comme chez l'homme, largement responsables des profondes modifications physiologiques et comportementales qui accompagnent l'état fébrile caractéristique de toute maladie d'origine infectieuse et/ou inflammatoire(c). Parce que certaines composantes de ce comportement de maladie ne sont pas sans rappeler nombre des symptômes qui caractérisent les troubles dépressifs majeurs (pour revues : 1-5) et parce que les cytokines activent l'axe corticotrope tout en altérant le bon fonctionnement des systèmes monoaminergiques, en particulier sérotoninergique, on a longtemps pensé - et l'on pense toujours - qu'il pourrait exister une relation de cause à effet entre cytokines et dépression.
36th Annual Meeting - Society for Neuroscience (14-18 octobre 2006 - Atlanta - Etats-Unis) Parmi les très nombreuses thématiques abordées au 36e congrès de la Société Américaine des Neurosciences, nous avons choisi de rapporter essentiellement les communications affichées ayant trait aux liens entre la physiopathologie de la dépression, le système sérotoninergique (5-HT) et le brain-derived neurotrophic factor (BDNF). Depuis la mise en évidence, tout du moins chez le rongeur, d'une augmentation de l'expression du BDNF et de la neurogenèse dans l'hippocampe à l'issue d'un traitement antidépresseur, les études dévolues au rôle putatif joué par ce facteur neurotrophique dans le mode d'action des antidépresseurs et dans la dépression en général ont été légion - nous en avons parlé à de nombreuses reprises dans Neuropsychiatrie Tendances et Débats -, mais force est de constater que cette hypothèse d'une altération de la neurotrophicité/neuroplasticité dans la dépression et de sa modulation par les traitements antidépresseurs est loin d'être clairement établie (cf. infra).
Polymorphisme du gène du BDNF : implications possible dans l'anxiété On connaît l'importance du rôle joué par les événements "stressants" de la vie dans l'apparition et le déroulement des troubles anxieux et/ou dépressifs, les individus ayant subi de tels événements ne présentant pas pour autant ces symptômes. Nous avons évoqué à plusieurs reprises dans Neuropsychiatrie : Tendance et Débats l'importance du polymorphisme de certains gènes - en particulier le gène du transporteur de la sérotonine - dans cette variabilité individuelle et dans la vulnérabilité face au "stress" (au sens large du terme) qui en découle et à ses effets anxiogènes et/ou dépressiogènes. Il est un gène dont le polymorphisme, découvert relativement récemment, n'a pas encore été évoqué : il s'agit du gène codant pour le brain derived neurotrophic factor (BDNF), dont le rôle dans la survie et la différenciation neuronale ainsi que dans la plasticité synaptique n'est plus à établir, mais qui pourrait également intervenir dans la physiopathologie de la dépression (pour revues : voir NPTD n°20 et 21 et page 53 de ce même numéro).
Les effets délétères du stress : rôle des molécules d'adhésion cellulaire Les effets délétères du stress sur la structure et la fonction de certaines régions cérébrales, notamment l'amygdale et surtout la formation hippocampique, sont bien caractérisées : le stress, lorsqu'il est subi de façon chronique, altère les capacités plastiques de l'hippocampe, la morphologie des cellules pyramidales hippocampiques (en particulier dans la région CA3), et la neurogénèse des grains du gyrus dentelé (pour détails, voir NPTD n° 20, p15-26). Ces effets sur la plasticité synaptique, la trophicité neuronale et la neurogénèse hippocampique ont de profonds retentissements cognitifs, les capacités d'apprentissage et de mémoire de l'animal étant alors fortement altérées (pour revue : 1,2). Ils sont d'autant plus nocifs qu'ils semblent perdurer au-delà de la période de stress : par exemple de jeunes rats soumis à différents types de stress (physiques ou sociaux) au cours de leur période pré-pubaire (à l'âge de 4 semaines) présentent, à l'âge adulte, une réduction marquée de leur volume hippocampique, liée à une inhibition de la croissance des cellules pyramidales de CA1 et CA3 ainsi que des grains du gyrus dentelé (3).
Effets antidépresseurs des inhibiteurs de PDE4 Démontrées il y a plus de 20 ans dans certains modèles animaux, les potentialités antidépressives des inhibiteurs de phosphodiestérase (PDE) de l'AMP cyclique ont depuis, suscité l'intérêt de nombreux chercheurs et motivé de multiples études (pour revue : 1). 1. La superfamille des PDE comporte 11 membres (PDE1-11) dont chacun possède de multiples isoformes codés par différents gènes et résultant d'un épissage alternatif. Ces différents membres se distinguent également par leur structure primaire, leur aptitude à hydrolyser l'AMP cyclique et/ou le GMP cyclique, leur localisation tissulaire et intracellulaire et leur sensibilité à certains modulateurs (e.g Ca2+, calmoduline, GMP cyclique, agents pharmacologiques) (pour revues : 2,3).
Rôle des récepteurs CB1 dans l'anxiété Le rôle joué par les cannabinoïdes endogènes et leurs récepteurs dans les troubles anxieux et dans le mécanisme d'action des anxiolytiques était jusqu'alors suggéré par plusieurs arguments indirects : i) l'administration aiguë de cannabinoïdes peut provoquer chez l'homme des effets anxiogènes, tandis que les études réalisées chez l'animal ont mis en évidence (selon les doses utilisées et la familiarité préalable avec l'environnement) des effets à la fois anxiogènes et anxiolytiques (1,2)
Rôle de la CRH et du GABA dans la dépression : encore des arguments ! La corticotropin-releasing hormone (CRH) et le GABA sont clairement impliqués dans l'anxiété, la dépression et d'une manière générale dans les troubles de l'humeur liés au stress (voir par exemple le n° 22 de NPTD). Les arguments sont nombreux : les taux de CRH et l'expression des ARNm codant pour cette hormone sont notamment augmentés dans l'hypothalamus et dans certains noyaux du tronc cérébral (locus coeruleus, noyaux du raphé) de patients déprimés morts par suicide ; une augmentation des taux du peptide est également observée dans le liquide cérébro-spinal des sujets déprimés (1,2,3,4). Cependant les études qui se sont attachées à mettre en évidence des modifications des récepteurs de la CRH dans le cortex frontal de patients déprimés morts par suicide sont contrastées (5,6,7).
Validation d'un modèle "d'anxiété" simple chez la souris Les modèles animaux d'anxiété sont généralement basés soit sur la fuite et le comportement d'évitement d'événements aversifs soit sur l'inhibition d'une réponse comportementale (tests de conflits) (pour détails, voir par exemple Neuropsychiatrie : Tendances & Débats n° 19, p 21-23). Ainsi de nombreux modèles évaluent l'intensité du blocage comportemental [inné (exploration, comportement alimentaire) ou acquis] provoqué par des stimuli aversifs (essentiellement la nouveauté et la punition), tandis que dans d'autres modèles, l'anxiété de l'animal est évaluée par l'apparition ou l'exacerbation de comportements (spontanés ou appris) face à des situations jugées "anxiogènes" - ce sont par exemple les vocalisations (ultra) sonores du jeune rongeur séparé de sa mère, celles induites chez le rat adulte par une défaite sociale, par des chocs électriques, ou par la présentation d'un signal précédemment associé à des chocs électriques (pour revues : 1,2).
Rôle joué par le récepteur de type 1 de la CRH dans les modèles d'anxiété et dans l'adaptation au stress Nous sommes déjà revenus à plusieurs reprises sur les très nombreux arguments en faveur d'une implication de la corticotropin-releasing hormone (CRH) dans l'anxiété, la dépression et d'une manière générale dans les troubles de l'humeur liés à des facteurs de stress, notamment des stress précoces pré- et/ou post-nataux (pour revues : 1,2,3,4). Une étude clinique ouverte utilisant un antagoniste sélectif des récepteurs de type 1 de la CRH (CRH1) dans le traitement de la dépression majeure a d'ailleurs récemment donné des résultats encourageants, qu'il convient de confirmer chez un grand nombre de patients, en double aveugle et contre placebo (voir 5).
Importance des récepteurs NK1 de l'amygdale dans les propriétés renforçantes de la morphine et dans certains comportements "anxieux" Plusieurs études avaient déjà mis en évidence le rôle clé joué par les récepteurs NK1, les récepteurs préférentiels de la substance P, dans les propriétés addictives des opiacés. Des souris mutantes knock-out dépourvues du gène du récepteur ne présentent en effet plus de préférence de place conditionnée pour la morphine, ce qui suggère dans ce cas une altération des propriétés renforçantes de la drogue (1). Les animaux mutants présentent également une auto-administration de morphine moins importante que les animaux sauvages, les effets locomoteurs (et la sensibilisation à ces effets) de l'opiacé étant par ailleurs altérés (2).
Risque suicidaire, ISRS et essais cliniques Il y a plus de dix ans Teicher et coll. (1) ont suggéré, à partir de cas cliniques, que les antidépresseurs de type ISRS peuvent augmenter les idées et les pulsions suicidaires des déprimés jusqu'au passage de l'acte. Depuis cette notion est restée plus ou moins en filigrane sans qu'aucune étude n'ait été menée pour la vérifier. C'est maintenant chose faite grâce à Khan et coll. (2). Ces auteurs ont examiné les suicides "réussis" au cours de neuf essais cliniques contrôlés et randomisés, menés aux USA, soit 77 cas pour 48 277 patients enrôlés.
Dysrégulation du développement post natal du cortex préfrontal et du cortex associatif chez les schizophrènes Normalement la substance grise mais aussi la substance blanche corticales se modifient en post-natal. Dans la substance grise il y a d'abord une surproduction de processus neuritiques (axones et dendrites) puis les contacts synaptiques se réduisent progressivement (jusqu'à environ 40 % de leur nombre initial), les connexions les plus faibles étant sélectivement éliminées ; chez l'homme ce processus s'achève environ à l'âge de 2 ans dans le cortex sensoriel mais il se poursuit jusqu'à l'adolescence dans le cortex préfrontal et le cortex associatif.
Les modèles animaux des troubles de l'humeur 1. Un groupe d'experts mandatés par le National Institute of Mental Health (NIMH) américain vient de publier un bilan quant aux modèles animaux des troubles de l'humeur, bilan qui a le mérite de la clarté et du pragmatisme (1). En effet, plutôt que de se livrer à une analyse exhaustive, les auteurs n'ont retenu que les modèles les plus courants et ils ont surtout cherché à mettre en exergue leurs forces et leurs faiblesses (tableau 1).
Les interactions entre psychotropes - L'exemple des antidépresseurs On le sait bien, toute association médicamenteuse, et en particulier celle des psychotropes, expose à des interactions. Les unes sont d'ordre pharmacologique, mécanistique, les effets d'un produit pouvant être potentialisés ou au contraire inhibés par un autre produit. On les imagine aisément ; c'est par exemple la synergie entre les effets sédatifs des benzodiazépines et ceux de certains antidépresseurs imipraminiques, ou a contrario l'antagonisme d'ordre pharmacocinétique, un produit modifiant le métabolisme d'un autre, et elles sont beaucoup moins bien connues.
La MCH : encore un nouvel acteur dans les troubles de l'humeur ? La Melanin-concentrating hormone (MCH), polypeptide essentiellement produit par l'hypothalamus (latéral), et qui joue un rôle essentiel dans la prise alimentaire et la régulation de la balance énergétique (pour revue : 1), pourrait également intervenir dans les troubles de l'humeur. L'étude récente de Borowsky et coll. (2) montre en effet que le SNAP-7941, un antagoniste spécifique des récepteurs de type 1 de la MCH, non content d'inhiber chez le rat la prise alimentaire et de réduire le poids corporel d'animaux rendus obèses par un régime riche en graisses, est également doté de propriétés
L'état dépressif en manque de plaisir S'il est une dimension psychopathologique qui occupe une place centrale dans la sémiologie dépressive, c'est bien l'anhédonie, avec la perte d'intérêt et la diminution de plaisir qui l'accompagnent. On commence à mieux cerner son substrat cérébral. Celui-ci relève d'une structure mésocorticolimbique qu'il est convenu d'appeler "système de récompense" cérébral. Un système gouverné par des neurones dopaminergiques, bien étudié chez l'animal.
Le gène de la dopamine β-hydroxylase et la dépression psychotique La dopamine b-hydroxylase (DbH) est l'enzyme qui catalyse l'étape clef de la transformation de dopamine en noradrénaline, c'est-à-dire que sa défaillance peut être responsable d'une hyperdopaminergie relative. Son gène, situé sur le chromosome 9q34, présente plusieurs polymorphismes. L'un d'entre eux, DbH*444g1a, concerne un nucléotide situé en position 444 sur l'exon 2 et il est responsable de variations des taux de DbH dans le LCR et dans le plasma, le génotype G/G étant plus actif que les génotypes A/G et AA.
Amygdale et dépression La neuroimagerie fonctionnelle avait déjà montré qu'au cours des états dépressifs majeurs l'amygdale est hyperactive "au repos" (1). Une étude récente s'est intéressée à ses réponses aux stimulus émotionnels (2). La procédure utilisée était celle du "masquage rétrograde" : les stimulus susceptibles de modifier l'état émotionnel (dans ce cas des photos de visages exprimant la peur ou la joie, ou encore "neutres") sont présentés de façon très brève (30-40 msec) et immédiatement suivis d'un stimulus de même type mais émotionnellement neutre et de plus longue durée.
Système de peur et troubles anxieux 1. Introduction Actuellement, une hypothèse en vogue quant à la physiopathologie des troubles anxieux est que ceux-ci résultent, au moins pour partie, du dysfonctionnement d'un "système de peur". En particulier les phobies spécifiques (simples) seraient l'expression d'un conditionnement de ce système, permettant qu'un stimulus "neutre", non menaçant, acquierre la capacité de déclencher une réaction de peur.
Compte-rendu de Congrès : Société Française des Neurosciences Toulouse 29 - 31 mai 2001 (suite) Le congrès de la Société Française des Neurosciences, qui s'est tenu à Toulouse du 29 au 31 mai, comportait une session portant sur les polymorphismes de gènes et le comportement : aspects fondamentaux et cliniques. Sur la base des études d'enfants adoptés ou des études de jumeaux, qui ont largement démontré le rôle des facteurs génétiques dans l'étiologie de certains troubles psychiatriques, de nombreuses études se consacrent en effet depuis plusieurs années à la mise en évidence chez l'homme d'une éventuelle association positive entre certains troubles psychiatriques, ou certains traits comportementaux/symptômes cliniques (phénotype), et un (ou plusieurs) gène(s) candidat(s), caractérisé(s) dans de nombreux cas par l'existence de
Stress et troubles psychiatriques L'exposition à des stresseurs incontrôlables - tels que des chocs électriques inévitables - induit chez le rongeur une série de troubles comportementaux. En particulier on observe un déficit de l'apprentissage de l'évitement conditionné d'une situation aversive, dit Learned Helplessness (LH) et considéré comme un modèle non seulement pour les troubles dépressifs mais aussi pour l'état de stress post-traumatique (PTSD). Le problème est que les troubles induits expérimentalement ne persistent que pendant quelques jours après le stress inducteur, ce qui évidemment pose le problème de la validité du modèle...
Compte-rendu de Congrès : Société Française des Neurosciences Toulouse 29 - 31 mai 2001 Le dernier congrès de la Société Française des Neurosciences, qui s'est tenu à Toulouse du 29 au 31 mai, comportait plusieurs sessions pouvant enrichir une réflexion psychiatrique. Nous en rapportons ici quelques-unes concernant la génétique des troubles psychiatriques et le stress. (D'autres questions abordées à ce congrès seront traitées dans le prochain numéro de cette revue). 1. La conférence plénière d'introduction de René Hen portait sur les modèles génétiques d'anxiété et de dépression. Comme nombre de ses collègues, René Hen utilise comme modèle d'étude des souris mutantes transgéniques (souris "knock-out"), invalidées pour un gène précis.
Phénomènes de sensibilisation et troubles dépressifs 1. A la fin des années 1980, R.M. Post (Bethesda, USA) a proposé un modèle neurobiologique pour expliquer les caractéristiques évolutives habituelles des troubles dépressifs : i) récurrence ii) rémissions de plus en plus courtes iii) diminution progressive de l'importance des stress psycho-sociaux potentiellement inducteurs, jusqu'à ce que les épisodes dépressifs apparaissent comme spontanés.
Peur et Anxiété 1. Introduction 1.1. Par le passé, la recherche quant au substratum physiologique des émotions a visé à identifier un système cérébral unique et polyvalent, responsable de toutes les émotions (1). Dans les années 1950 elle a abouti au concept de "système limbique". Très vite après, avec l'apparition des psychotropes, il a fallu y ajouter la notion d'une régulation fonctionnelle par les neurotransmetteurs et on a pu mener des études psychopharmacologiques chez l'animal et chez l'homme.
Dépression et axe thyroïdien : les données ne sont pas claires ! De nombreux travaux réalisés chez l'animal et de multiples observations cliniques suggèrent un rôle de l'axe thyroïdien dans la pathologie dépressive (voir Neuropsychiatrie : Tendances et Débats n° 6). Une symptomatologie dépressive est ainsi fréquemment associée à une hypothyroïdie primaire. En outre, la présence d'une hypothyroïdie subclinique, où les taux de l'hormone active, la T3, sont normaux, constitue un facteur de vulnérabilité pour l'apparition d'états dépressifs et favorise la résistance aux traitements antidépresseurs.
Rôle de la mélatonine dans l'anxiété La mélatonine (Mel), principale hormone secrétée par la glande pinéale, renseigne l'organisme sur la position de l'alternance jour / nuit, pour mettre en phase celui-ci avec son environnement. La Mel constitue en fait chez l'homme un synchronisateur endogène - elle peut être considérée comme "l'aiguille" de l'horloge interne - capable de stabiliser ou de renforcer les rythmes biologiques circadiens (voir NeuroPsychiatrie : Tendances et Débats n° 1).
Rôle du CRF dans un modèle animal d'anxiété Il existe maintenant de très nombreux arguments en faveur d'une implication du "corticotropin-releasing factor" (CRF) dans l'anxiété, la dépression et d'une manière générale les troubles de l'humeur liés à des facteurs de stress (pour revue : 1) (voir Neuropsychiatrie : Tendances et Débats n° 4). Dans cette perspective, les laboratoires Pfizer ont développé depuis quelques années un antagoniste des récepteurs de type CRF1, le CP-154,526, actif dans un certain nombre de modèles animaux d'anxiété mais pas dans tous (pour revue : 2,3).
Différences interindividuelles dans le test de la "nage forcée", un modèle animal de dépression Depuis sa mise au point en 1997 par Porsolt, le test de la "nage forcée" (TNF) (ou désespoir comportemental) a largement été utilisé comme "modèle de dépression" chez le rongeur. Des rongeurs placés dans un bocal d'eau dont ils ne peuvent s'échapper renoncent en effet rapidement à nager et s'immobilisent, n'effectuant plus que les mouvements qui leur permettent de garder la tête hors de l'eau, l'interprétation classique étant que l'animal a perdu tout espoir d'échapper à la situation expérimentale.
Dépression : importance de l'axe thyroïdien Lors du 4ème colloque de la Société des Neurosciences, qui s'est tenu à Marseille du 26 au 28 mai 1999, P. Mazzola-Pomietto a présenté dans le cadre du Symposium "Neurobiologie et neurosciences cognitives de la dépression" les nombreux travaux en faveur d'un rôle de l'axe thyroïdien dans la pathologie dépressive. Les liens unissant troubles thyroïdiens et troubles dépressifs reposent en particulier sur de très nombreuses observations cliniques.
Cytokines, stress et dépression (Symposium 15-16 mai 1998 ; Roscoff, France) 1. Introduction Une opinion classique est que les états dépressifs et le stress chronique s'accompagnent d'une immunosuppression attribuée, au moins pour partie, aux effets inhibiteurs qu'exercent les glucocorticoïdes sur les réponses immunitaires. Cependant des études récentes tendent à montrer que les états dépressifs peuvent aussi être associés à une activation immunitaire se manifestant par une augmentation de la synthèse et de la libération de certains médiateurs de l'immunité cellulaire, les cytokines.
Stress, comportement, rythmes biologiques (Symposium EWCBR - Arc 2000, France - 7-14 mars 1998) Une session du E.W.C.B.R. a été consacrée aux influences du stress sur le comportement et les rythmes biologiques. Nous rapportons ici quelques communications, qui, nous a-t-il semblé, peuvent enrichir une réflexion psychiatrique. 1. Le stress prénatal et les effets de l'adoption(S. Maccari et coll., Bordeaux, France) Les rats qui sont nés d'une mère ayant subi un stress pendant la gestation (contrainte, chocs électriques, bruit etc...) présentent à l'âge adulte une série de troubles endocriniens et comportementaux (Maccari et coll., 1995 ; Vallée et coll., 1997 ; Koehl et coll., 1997)
La mélatonine dans les troubles affectifs et les troubles des conduites alimentaires : analyse critique des travaux réalises chez l'homme 1. La mélatonine (Mel) est la principale hormone sécrétée par la glande pinéale. Il ne s'agit pas d'une substance nouvelle puisqu'elle a été décrite dès 1958 par Lermer et coll. C'est un composé lipophile de structure indolique qui dérive de la sérotonine après deux étapes de transformation biochimique (figure 1). Le rôle de la Mel, hormone sécrétée pendant la nuit (le pic se situe vers 3 h du matin dans des conditions d'environnement normal), est de renseigner l'organisme sur la position de l'alternance jour/nuit, pour mettre en phase celui-ci avec son environnement.
Dépression et axe corticotrope La dysrégulation de l'axe hypothalamo-hypophyso-corticosurrénalien au cours des états dépressifs est un fait bien établi. Son hyperactivité se manifeste par une augmentation des taux du CRH (corticotropine-releasing hormone) hypothalamique dans le LCR et des taux de cortisol dans le plasma (1). Parallèlement il y a une diminution de la sécrétion d'ACTH hypophysaire en réponse à une administration de CRF exogène, ce qui peut témoigner soit d'une down-regulation des récepteurs pour le CRF résultant leur stimulation excessive par le CRF endogène, soit du rétrocontrôle négatif exercé par le cortisol (en excès) au niveau de l'antéhypophyse (2).
Psychothérapies : Le problème des "facteurs communs" Il existe quelque chose de très thérapeutique dans la relation médecin-patient, mais en mesurons-nous toute l'importance ? En connaissons-nous seulement bien les raisons, savons-nous en tirer toutes les conséquences ? Le débat sur l'efficacité des psychothérapies tend à reléguer la relation médicale au rang de "facteur commun". Elle ne serait qu'un élément parmi d'autres du dispositif psychothérapique quel qu'il soit, en ce sens dépourvu de spécificité technique et d'un intérêt secondaire. Quels sont les ingrédients de ce "facteur commun" particulier ? Quel rôle faut-il lui allouer dans le succès d'une psychothérapie ? On escamote volontiers des questions aussi générales.
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