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Troubles thymiques / Stress / Anxiété" p11, protéine de l'humeur ? Le rôle fondamental que joue dans les troubles thymiques le système de transmission sérotoninergique issu des noyaux du raphé est mis à profit par les nombreux antidépresseurs inhibant la recapture de la sérotonine. L'enjeu thérapeutique est tel que d'innombrables équipes de par le monde travaillent à préciser la fonction des récepteurs sérotoninergiques impliqués dans la régulation thymique. Une équipe de pharmacologues du Karolinska Institute et du CNRS (Faculté de pharmacie de Rouen) vient peut-être d'accomplir une percée en la matière ...
Essais d'antidépresseurs : des déprimés sur mesure Pour qu'un antidépresseur soit mis sur le marché, il doit au préalable faire la preuve de son efficacité. Deux essais thérapeutiques indépendants, en double-aveugle contre placebo, sont généralement exigés à cette fin. Mais quels patients enrôle-t-on, exactement, dans ce type d'essai ? Des "vrais" déprimés, qui répondent à ce qu'on appelle des "critères d'inclusion précis". Soit des sujets présentant un état dépressif remplissant les critères diagnostiques d'une classification reconnue (DSM IV, RDC, OMS, etc.), et confirmé par l'obtention d'un score minimum aux échelles de dépression (Hamilton, MADRS, etc.). Jusque là, rien que de très normal.
Troubles de l'interaction sociale et système dopaminergique mésolimbique : rôle du BDNF Nous avons évoqué à plusieurs reprises dans NPTD le rôle majeur joué par le nucleus accumbens et les neurones dopaminergiques (DA) mésolimbiques dans l'identification et l'évaluation de la signification émotionnelle d'un stimulus, en particulier lorsque celui-ci a valeur de "récompense" (au sens large du terme), dans la genèse des états émotionnels en rapport avec cette "récompense" ainsi que dans les phénomènes d'apprentissages liés à la motivation et aux processus décisionnels qui contrôlent les mouvements dirigés vers une telle "récompense" ...
La dépression : évolution ou révolution ? Une approche évolutionniste des troubles de l'humeur Si l'on analyse le phénomène dépressif du point de vue de la santé publique, les données sont alarmantes : il génère un coût important tant au niveau direct (en terme de consommation de soins, morbidité médicale associée), qu'indirect (baisse de productivité, arrêt de travail, chômage, impact des suicides) ou subjectif (qualité de vie, souffrance, perturbations au niveau socio-familial). Et malgré les stratégies thérapeutiques proposées, sa prévalence reste élevée, s'accompagne de rechutes fréquentes, et d'un taux de chronicité non négligeable. On ne peut voir alors en la dépression qu'un phénomène pathologique, invalidant et à traiter en priorité, et ceci en toute légitimité.
Intérêt des antagonistes cannabinoïdes dans la dépression Parce que les cannabinoïdes (CB) interviennent dans des fonctions aussi diverses que la nociception, le contrôle de l'appétit et de la balance énergétique, les processus cognitifs ou bien encore la régulation des états émotifs, les potentialités thérapeutiques putatives de ligands spécifiques des récepteurs cannabinoïdes ont toujours suscité un vif intérêt chez les industriels. A l'heure où l'on parle beaucoup de l'efficacité du rimonabant - l'antagoniste spécifique des récepteurs de type CB1 - dans le traitement du tabagisme et de l'obésité (et des troubles métaboliques associés) (pour revues récentes : voir 1,2,3,4), il convient de faire le point sur le rôle thérapeutique éventuel des antagonistes CB1 dans un domaine jusqu'alors relativement peu exploré : la dépression, et d'une manière générale, les troubles de l'humeur.
Même la chromatine a le "blues" Nous avons maintes fois évoqué le rôle putatif joué par le brain derived neurotrophic factor (BDNF), et d'une manière générale la neurotrophicité/neuroplasticité, dans la physiopathologie de la dépression et le mécanisme d'action - i.e délai d'action, effets prolongés au-delà de l'arrêt du traitement, etc - des antidépresseurs (pour détails, voir les numéros 19 et 20 de NPTD). De multiples mécanismes adaptatifs, au premier rang desquels figurent bien sûr des modifications de transcription (persistantes) d'un certain nombre de gènes, sous-tendent très vraisemblablement l'ensemble de ces processus. Un nouvel argument, de poids cette fois-ci, vient d'être apporté par l'étude de Tsankova et coll. (1) en faveur d'une telle hypothèse.
TNFα : un argument de plus pour la dépression mais pas l'anxiété Le rôle putatif joué par les cytokines pro-inflamatoires - en particulier l'interleukine-1 (IL-1), l'IL-6 et le tumor necrosis factor (TNF)α - dans la dépression reste un sujet largement débattu. Ces molécules sont, chez l'animal comme chez l'homme, largement responsables des profondes modifications physiologiques et comportementales qui accompagnent l'état fébrile caractéristique de toute maladie d'origine infectieuse et/ou inflammatoire(c). Parce que certaines composantes de ce comportement de maladie ne sont pas sans rappeler nombre des symptômes qui caractérisent les troubles dépressifs majeurs (pour revues : 1-5) et parce que les cytokines activent l'axe corticotrope tout en altérant le bon fonctionnement des systèmes monoaminergiques, en particulier sérotoninergique, on a longtemps pensé - et l'on pense toujours - qu'il pourrait exister une relation de cause à effet entre cytokines et dépression.
Dépression gériatrique de début tardif, troubles cognitifs et évolution démentielle La dépression gériatrique (DG) est hétérogène. Certains patients ont eu des épisodes dépressifs récurrents depuis leur jeune âge (DG de début précoce, DGDP) et chez d'autres le premier épisode dépressif est survenu tardivement, à la soixantaine ou plus (DG de début tardif, DGDT). Globalement les patients DGDT se distinguent par les caractéristiques suivantes (1) i) moins d'antécédents familiaux de troubles de l'humeur ii) plus de troubles neurologiques et/ou somatiques chroniques, et plus de traitements médicamenteux dont la prise ou l'arrêt peuvent perturber l'humeur (tableau 1) iii) une apathie ou au contraire une agitation ainsi qu'une hypocondrie plus fréquentes iv) moins de sentiments de culpabilité et d'idéations suicidaires ...
36th Annual Meeting - Society for Neuroscience (14-18 octobre 2006 - Atlanta - Etats-Unis) Parmi les très nombreuses thématiques abordées au 36e congrès de la Société Américaine des Neurosciences, nous avons choisi de rapporter essentiellement les communications affichées ayant trait aux liens entre la physiopathologie de la dépression, le système sérotoninergique (5-HT) et le brain-derived neurotrophic factor (BDNF). Depuis la mise en évidence, tout du moins chez le rongeur, d'une augmentation de l'expression du BDNF et de la neurogenèse dans l'hippocampe à l'issue d'un traitement antidépresseur, les études dévolues au rôle putatif joué par ce facteur neurotrophique dans le mode d'action des antidépresseurs et dans la dépression en général ont été légion - nous en avons parlé à de nombreuses reprises dans Neuropsychiatrie Tendances et Débats -, mais force est de constater que cette hypothèse d'une altération de la neurotrophicité/neuroplasticité dans la dépression et de sa modulation par les traitements antidépresseurs est loin d'être clairement établie (cf. infra).
Scopolamine et dépression : la panacée ? Malgré l'utilisation de molécules ayant des mécanismes d'actions variés sur le plan aminergique, le taux de non répondeur et de répondeurs partiels reste élevé, avec un délai d'action qui reste inchangé. La recherche d'autres agents, pouvant agir différemment ou accélérer la réponse est donc nécessaire. Les auteurs explorent une voie intéressante, celle de la scopolamine, agent antiparkinsonien, antiémétique et antivertigineux. Des travaux expérimentaux tendent à démontrer que le système cholinergique est impliqué dans la physiopathologie de la dépression. On a constaté que la physostigmine (agoniste muscarinique utilisé dans les troubles dyspeptiques) aggravait la symptomatologie dépressive chez le déprimé et inversait la symptomatologie maniaque chez le bipolaire (symptômes dépressifs francs). Par ailleurs, l'utilisation d'agonistes muscariniques chez le déprimé entraîne des modifications polysomnographiques (des marqueurs d'hypersensibilité de ce système se manifestant par une réponse neuroendocrinienne et pupillaire plus importante).
Le récepteur 5-HT7 : nouvelle cible thérapeutique dans l'anxiété et la dépression ? Bis repetita Nous évoquions dans le n°27 de NPTD le rôle possible joué par le récepteur sérotoninergique 5-HT7 dans l'anxiété et la dépression ainsi que dans l'efficacité thérapeutique des antidépresseurs (NPTD n°27, p 65-66). Les arguments en faveur d'une telle hypothèse étaient pourtant ténus : des souris knock-out dépourvues du gène du récepteur présentaient un comportement de type "antidépresseur" dans le test de la nage forcée et le test de suspension par la queue, mais un comportement en tous points comparable à celui des animaux témoins dans le labyrinthe en croix surélevée et le test des 2 compartiments clair/obscur, modèles classiques "d'anxiété" (1,2,3). En outre, l'administration systémique de SB-258719, un antagoniste des récepteurs 5-HT7, reproduisait chez les animaux témoins l'effet "antidépresseur" observé dans le test de la nage forcée, mais uniquement au cours de la phase active (nocturne).
Polymorphisme du gène du BDNF : implications possible dans l'anxiété On connaît l'importance du rôle joué par les événements "stressants" de la vie dans l'apparition et le déroulement des troubles anxieux et/ou dépressifs, les individus ayant subi de tels événements ne présentant pas pour autant ces symptômes. Nous avons évoqué à plusieurs reprises dans Neuropsychiatrie : Tendance et Débats l'importance du polymorphisme de certains gènes - en particulier le gène du transporteur de la sérotonine - dans cette variabilité individuelle et dans la vulnérabilité face au "stress" (au sens large du terme) qui en découle et à ses effets anxiogènes et/ou dépressiogènes. Il est un gène dont le polymorphisme, découvert relativement récemment, n'a pas encore été évoqué : il s'agit du gène codant pour le brain derived neurotrophic factor (BDNF), dont le rôle dans la survie et la différenciation neuronale ainsi que dans la plasticité synaptique n'est plus à établir, mais qui pourrait également intervenir dans la physiopathologie de la dépression (pour revues : voir NPTD n°20 et 21 et page 53 de ce même numéro).
ProTREKtion contre la dépression TREK-1(c) est l'un des membres de la famille (nombreuse : ils sont 17 au total) des canaux potassium. Ouvert dans des conditions physiologiques (c'est à dire au potentiel de repos de la membrane), il présente une faible activité basale et participe essentiellement aux courants "de fond" et "de fuite" qui permettent le maintien du potentiel de repos et s'opposent aux brusques dépo- ou hyperpolarisations membranaires. TREK-1 joue par conséquent un rôle clé dans l'excitabilité globale du neurone (pour revues : 1,2). Exprimé en quantités importantes dans le cortex préfrontal, l'hippocampe, le nucleus accumbens, l'amygdale et l'hypotalamus, régions impliquées dans les nombreux troubles (cognitifs, émotifs, motivationnels) qui caractérisent la dépression (3), il est en fait activé, au même titre que TRAAK, par les tensions, par l'acide arachidonique extracellulaire et de nombreux autres acides gras polyinsaturés. Il est inhibé (ce n'est pas le cas de TRAAK) par les activateurs des protéines kinases A et C, ce qui montre clairement que TREK-1 peut être régulé par les nombreux récepteurs membranaires couplés aux protéines G ayant pour effecteurs l'adénylate cyclase ou la phospholipase C.
Le récepteur 5-HT7 : une nouvelle cible thérapeutique dans la dépression ? Certains antidépresseurs (e.g l'amitriptyline) et antipsychotiques (e.g la clozapine) présentent, entre autres, une forte affinité pour le récepteur sérotoninergique de type 7 (5-HT7). En outre, un traitement chronique par divers antidépresseurs (fluoxétine, miansérine, imipramine, désipramine, clorgyline ou néfazodone) entraîne chez le rat une down-regulation de ce récepteur dans l'hypothalamus (1) : autant d'arguments en faveur d'un rôle possible du récepteur 5-HT7 - largement distribué dans des régions limbiques (amygdale, hippocampe, cortex, septum) mais également dans le thalamus et l'hypothalamus, dont le noyau suprachiasmatique (2) - dans l'efficacité thérapeutique de certains antidépresseurs et antipsychotiques.
La lithiémie au doigt ? Mesurer la lithiémie des patients à partir d'un micro-prélèvement de sang effectué sur la pulpe d'un doigt, à la manière d'un dextro, c'est ce que nous propose désormais un laboratoire du New Jersey. On perçoit vite les avantages qui pourraient être retirés d'une méthode aussi pratique : lithiémies instantanées (à peine 2 minutes seraient nécessaires), faciles à prélever, répétables, qui évitent le long détour par un laboratoire d'analyses médicales, etc.
Importance du stress dans la dépression : rôle du transporteur de la sérotonine et impact sur les interactions amygdalo-cingulaires Nous avons déjà évoqué le rôle joué par le polymorphisme du transporteur de la sérotonine (5-HTT) dans la vulnérabilité face aux événements "stressants" de la vie et à leurs effets dépressiogènes : le polymorphisme du 5-HTT réduit l'influence exercée par les événements "stressants" sur la dépression (pour détails, voir NPTD n°21 p 30). Par rapport aux individus homozygotes pour l'allèle long (l/l), les individus porteurs d'une ou deux copies de l'allèle court du 5-HTT (hétérozygotes c/l et homozygotes c/c) présentent plus souvent un syndrome dépressif bien caractérisé ou des symptômes dépressifs, et ils font plus souvent des tentatives de suicide en rapport avec des événements stressants (1)
Bientôt la télépsychiatrie Les dépressions augmentent, les psychiatres coûtent cher, les ressources sont limitées. Comment ne pas être inquiet devant le désastre financier qu'annonce, nécessairement, une pareille équation ? Les assureurs médicaux privés en ont assez de devoir consulter des psychiatres onéreux pour soigner leurs angoisses. Ils se sont creusés les méninges, ils ont eu une idée. Elle est lumineuse, comment ne pas y avoir songé plus tôt ? Pour réduire la facture, il suffit d'épargner sur ce qui coûte le plus cher. Pas tellement les antidépresseurs, comme voudraient nous le faire croire les mauvaises langues, mais les psychiatres. Quand vous faîtes le décompte de ce que coûte un psychiatre, des interminables années de sa formation à la longue retraite dont il bénéficiera, sans même faire le calcul des faiblesses notoires de son rendement horaire, cela vous saute aux yeux comme au portefeuille, mieux vaut carrément s'en passer.
Les effets délétères du stress : rôle des molécules d'adhésion cellulaire Les effets délétères du stress sur la structure et la fonction de certaines régions cérébrales, notamment l'amygdale et surtout la formation hippocampique, sont bien caractérisées : le stress, lorsqu'il est subi de façon chronique, altère les capacités plastiques de l'hippocampe, la morphologie des cellules pyramidales hippocampiques (en particulier dans la région CA3), et la neurogénèse des grains du gyrus dentelé (pour détails, voir NPTD n° 20, p15-26). Ces effets sur la plasticité synaptique, la trophicité neuronale et la neurogénèse hippocampique ont de profonds retentissements cognitifs, les capacités d'apprentissage et de mémoire de l'animal étant alors fortement altérées (pour revue : 1,2). Ils sont d'autant plus nocifs qu'ils semblent perdurer au-delà de la période de stress : par exemple de jeunes rats soumis à différents types de stress (physiques ou sociaux) au cours de leur période pré-pubaire (à l'âge de 4 semaines) présentent, à l'âge adulte, une réduction marquée de leur volume hippocampique, liée à une inhibition de la croissance des cellules pyramidales de CA1 et CA3 ainsi que des grains du gyrus dentelé (3).
Effets secondaires dopaminergiques des ISRS La généralisation de l'usage des antidépresseurs inhibant sélectivement la recapture de la sérotonine (les fameux ISRS) a rendu plus visibles certains de leurs effets indésirables, au départ considérés comme rares ou inexistants. Une récente revue de la littérature attire l'attention sur plusieurs d'entre eux habituellement laissés dans l'ombre, en proposant de les regrouper en raison de leurs mécanismes communs, qui seraient tous, peu ou prou, de nature dopaminergique. Un tel regroupement prête certainement à discussion. Est-il si justifié ? A-t-on la preuve, pour chaque effet indésirable considéré, d'un mécanisme dopaminergique prépondérant ?
Antidépresseurs et placebo Au moins la moitié des essais cliniques des antidépresseurs mis sur le marché depuis une vingtaine d'années ne montrent pas de différence d'efficacité entre le produit actif et un placebo... Khan et coll. (1) ont cherché à identifier les facteurs méthodologiques et les caractéristiques des patients qui diffèrent entre essais positifs et essais négatif
Le blocage précoce du transporteur de la sérotonine altère le comportement émotionnel Nous avons déjà abordé le rôle clé joué par le polymorphisme du gène codant pour le transporteur de la sérotonine (5-HTT) dans le stress et la dépression. En effet, face aux événements "stressants" de la vie et à la dépression qui peut en découler, nous ne sommes pas tous égaux selon notre génotype : la présence de l'allèle court du 5-HTT, qui réduit l'expression du transporteur et entraîne par conséquent une recapture moindre de 5-HT et un déficit (relatif) de la transmission 5-HT, augmente le risque de survenue d'épisodes dépressifs après un (ou plusieurs) stress (pour détails voir NPTD n°21 page 30).
Rôle des récepteurs nicotiniques dans l'effet de certains antidépresseurs De nombreux antidépresseurs, notamment les tricycliques, ont un mécanisme d'action pléïotrope mettant en jeu plusieurs systèmes de neurotransmission. Parmi leurs cibles (multiples) possibles, les récepteurs nicotiniques : nombre d'études moléculaires, physiologiques ou comportementales ont en effet montré que plusieurs tricycliques, des ISRS et certains antidépresseurs atypiques agissent comme des antagonistes non-compétitifs des récepteurs nicotiniques (1,2,3,4,5).
Rein et lithium Le lithium est toxique pour la fonction rénale, certes, mais dans quelles proportions ? Une petite étude rétrospective de patients traités au long cours par du lithium nous apporte de nouveaux éléments de réponse. L'évolution des créatininémies de 114 sujets traités pendant 4 à 30 ans a été retracée. Si l'on retient comme seuil de définition de l'insuffisance rénale une créatinine supérieure à 15 mg/l, 21 % des patients ont développé une insuffisance rénale sous lithium.
Polymorphisme du gène du transporteur de la sérotonine : association avec le comportement suicidaire dans certains troubles psychiatriques Nous avions déjà évoqué dans le n° 12 de NPTD une association possible entre le polymorphisme du gène du transporteur de la sérotonine et le comportement suicidaire. Deux études venaient de mettre en évidence une association entre l'allèle "court" du transporteur et un comportement suicidaire, en particulier, lorsque celui-ci est violent (i.e fait appel à des moyens violents tels que l'utilisation d'armes à feu, la pendaison, etc.) (1,2).
Effets antidépresseurs des inhibiteurs de PDE4 Démontrées il y a plus de 20 ans dans certains modèles animaux, les potentialités antidépressives des inhibiteurs de phosphodiestérase (PDE) de l'AMP cyclique ont depuis, suscité l'intérêt de nombreux chercheurs et motivé de multiples études (pour revue : 1). 1. La superfamille des PDE comporte 11 membres (PDE1-11) dont chacun possède de multiples isoformes codés par différents gènes et résultant d'un épissage alternatif. Ces différents membres se distinguent également par leur structure primaire, leur aptitude à hydrolyser l'AMP cyclique et/ou le GMP cyclique, leur localisation tissulaire et intracellulaire et leur sensibilité à certains modulateurs (e.g Ca2+, calmoduline, GMP cyclique, agents pharmacologiques) (pour revues : 2,3).
Rôle des récepteurs CB1 dans l'anxiété Le rôle joué par les cannabinoïdes endogènes et leurs récepteurs dans les troubles anxieux et dans le mécanisme d'action des anxiolytiques était jusqu'alors suggéré par plusieurs arguments indirects : i) l'administration aiguë de cannabinoïdes peut provoquer chez l'homme des effets anxiogènes, tandis que les études réalisées chez l'animal ont mis en évidence (selon les doses utilisées et la familiarité préalable avec l'environnement) des effets à la fois anxiogènes et anxiolytiques (1,2)
Les effets neurotrophiques de la tianeptine B. Czéh et coll. avaient déjà montré, chez le singe écureuil, qu'un traitement prolongé par la tianeptine s'oppose à deux effets du stress chronique sur la formation hippocampique : son atrophie et la suppression de la neurogénèse qui perdure à l'âge adulte dans le gyrus dentelé (1).
Les économies en trompe l'oeil des anti-dépresseurs Lorsqu'un nouveau médicament s'avère efficace, le surcoût de son prix de vente, destiné à amortir les frais de sa mise au point, ne sera-t-il pas compensé, à la longue, par les économies qu'il permet ? Ainsi se résume l'argument économique-clé défendu par tout laboratoire amené à négocier le prix de l'un de ses produits avec les autorités compétentes. Ce "je vaux cher, mais peux vous rapporter gros", de nombreuses études de pharmaco-économie s'emploient aujourd'hui patiemment à le démontrer, en faisant appel à des modèles qui tentent, par la pondération d'innombrables paramètres, de simuler les économies de soins "théoriquement" réalisables grâce à l'utilisation du médicament en question.
Efficacité d'un antagoniste des récepteurs de type NK1 dans la dépression : bis repetita Nous avions déjà évoqué dans le n° 4 de NPTD le rôle putatif de la substance P dans l'étiopathogénie des troubles dépressifs (pour revue : 1) et les potentialités thérapeutiques d'un antagoniste spécifique des récepteurs NK1, le MK-869 (aprépitant) : dans une étude contrôlée (versus placebo) randomisée en double-aveugle, le MK-869 s'est montré aussi efficace que la paroxétine chez des patients ambulatoires sévèrement ou modérément déprimés, le score de l'échelle de Hamilton étant réduit dès la deuxième semaine de traitement pour atteindre une réduction de 13,6 points à l'issue de 6 semaines (contre 12,8 pour la paroxétine et 9,4 pour le placebo) (2).
Rôle de la CRH et du GABA dans la dépression : encore des arguments ! La corticotropin-releasing hormone (CRH) et le GABA sont clairement impliqués dans l'anxiété, la dépression et d'une manière générale dans les troubles de l'humeur liés au stress (voir par exemple le n° 22 de NPTD). Les arguments sont nombreux : les taux de CRH et l'expression des ARNm codant pour cette hormone sont notamment augmentés dans l'hypothalamus et dans certains noyaux du tronc cérébral (locus coeruleus, noyaux du raphé) de patients déprimés morts par suicide ; une augmentation des taux du peptide est également observée dans le liquide cérébro-spinal des sujets déprimés (1,2,3,4). Cependant les études qui se sont attachées à mettre en évidence des modifications des récepteurs de la CRH dans le cortex frontal de patients déprimés morts par suicide sont contrastées (5,6,7).
Conduites suicidaires : les recommandations de l'APA L'Association américaine de psychiatrie poursuit sa mission de définir des standards thérapeutiques consensuels pour chacune des grandes pathologies psychiatriques. C'est au tour des comportements suicidaires de faire l'objet de guidelines officielles. Par son extension, sa polysémie, le sujet se prête plutôt mal à la formalisation de règles précises. Mais il n'est pas inutile de tenter l'exercice, ne serait-ce que pour rappeler l'essentiel de ce que les cliniciens doivent savoir, eux qui périodiquement éprouvent le besoin de vérifier qu'ils font à peu près ce qu'il convient de faire, surtout dans un domaine où leur responsabilité se trouve lourdement engagée.
Les effets neurotrophiques des antidépresseurs (suite) La GAP-43 (Growth Associated Protein-43), également appelée neuromoduline, est une protéine des membranes présynaptiques qui joue un rôle essentiel dans le développement synaptique en guidant la croissance des axones et en modulant la formation de nouvelles connexions. Deux études post-mortem ont montré que son expression est anormalement faible dans la formation hippocampique de patients déprimés (1,2).
Recapture de sérotonine, troubles émotionnels et affectifs, et grossesse Une revue (1) et un article (2) récents permettent de faire le point sur les conséquences, chez la souris, d'une défaillance congénitale de la recapture de sérotonine dans les terminaisons présynaptiques, défaillance induite par une mutation expérimentale du gène codant pour le transporteur qui assure cette recapture (le 5HTT).
Validation d'un modèle "d'anxiété" simple chez la souris Les modèles animaux d'anxiété sont généralement basés soit sur la fuite et le comportement d'évitement d'événements aversifs soit sur l'inhibition d'une réponse comportementale (tests de conflits) (pour détails, voir par exemple Neuropsychiatrie : Tendances & Débats n° 19, p 21-23). Ainsi de nombreux modèles évaluent l'intensité du blocage comportemental [inné (exploration, comportement alimentaire) ou acquis] provoqué par des stimuli aversifs (essentiellement la nouveauté et la punition), tandis que dans d'autres modèles, l'anxiété de l'animal est évaluée par l'apparition ou l'exacerbation de comportements (spontanés ou appris) face à des situations jugées "anxiogènes" - ce sont par exemple les vocalisations (ultra) sonores du jeune rongeur séparé de sa mère, celles induites chez le rat adulte par une défaite sociale, par des chocs électriques, ou par la présentation d'un signal précédemment associé à des chocs électriques (pour revues : 1,2).
Rôle joué par le récepteur de type 1 de la CRH dans les modèles d'anxiété et dans l'adaptation au stress Nous sommes déjà revenus à plusieurs reprises sur les très nombreux arguments en faveur d'une implication de la corticotropin-releasing hormone (CRH) dans l'anxiété, la dépression et d'une manière générale dans les troubles de l'humeur liés à des facteurs de stress, notamment des stress précoces pré- et/ou post-nataux (pour revues : 1,2,3,4). Une étude clinique ouverte utilisant un antagoniste sélectif des récepteurs de type 1 de la CRH (CRH1) dans le traitement de la dépression majeure a d'ailleurs récemment donné des résultats encourageants, qu'il convient de confirmer chez un grand nombre de patients, en double aveugle et contre placebo (voir 5).
Importance des récepteurs NK1 de l'amygdale dans les propriétés renforçantes de la morphine et dans certains comportements "anxieux" Plusieurs études avaient déjà mis en évidence le rôle clé joué par les récepteurs NK1, les récepteurs préférentiels de la substance P, dans les propriétés addictives des opiacés. Des souris mutantes knock-out dépourvues du gène du récepteur ne présentent en effet plus de préférence de place conditionnée pour la morphine, ce qui suggère dans ce cas une altération des propriétés renforçantes de la drogue (1). Les animaux mutants présentent également une auto-administration de morphine moins importante que les animaux sauvages, les effets locomoteurs (et la sensibilisation à ces effets) de l'opiacé étant par ailleurs altérés (2).
Physiopathologie de la dépression - Un trouble de la neuroplasticité ? (II) Tandis que les hypothèses monoaminergiques classiques quant à la physiopathologie des troubles dépressifs faisaient la preuve de leurs limites, on a montré que les déprimés présentent des anomalies cérébrales évoquant des troubles de la neurotrophicité et de la neuroplasticité, et que ces troubles peuvent, au moins pour partie, résulter d'une hypersécrétion de corticostéroïdes (voir le n° 20 de cette revue pages 15-26).
Prophylaxie des rechutes dépressives chez le patient âgé Les IRS (Inhibiteurs de la Recapture de la Sérotonine) sont particulièrement recommandés dans le traitement d'entretien au long cours des troubles dépressifs qui surviennent chez le sujet âgé : peu d'effets secondaires, notamment anticholinergiques, donc cognitifs, prostatiques, etc., meilleure tolérance, notamment cardio-vasculaire, sur un terrain réputé fragile. Sont-ils pour autant efficaces dans la prophylaxie des rechutes dépressives chez ces patients ?
Stimulation magnétique transcrâniale dans les dépressions : bof... Une revue systématique de tous les essais thérapeutiques évaluant l'efficacité de la Stimulation Magnétique Transcrânienne (SMT) sur la dépression dans des conditions contrôlés, i.e. pratiquant la randomisation en double-aveugle entre SMT vraie et simulée, aboutit à des conclusions plutôt décevantes. 14 essais seulement ont pu être exploités. Leur qualité méthodologique s'avère médiocre. Principal écueil, les patients parviennent à deviner s'ils sont traités ou seulement soumis à un simulacre, et il est très exagéré de parler de "double-aveugle".
Importance du stress dans la dépression : rôle du transporteur de sérotonine On connaît l'importance du rôle joué par les événements "stressants" de la vie (échecs, pertes d'ordre socio-économique, familial...) dans l'apparition et le déroulement de la dépression. Tous les individus ayant subi de tels événements ne présentent pas pour autant des symptômes dépressifs. Cette variabilité individuelle dans la vulnérabilité face au "stress" (au sens large du terme) et à ses effets dépressiogènes a des origines probablement (en partie) génétiques, comme en témoignent les nombreuses études réalisées dans le domaine (pour revue : 1).
Taux sériques de BDNF chez les patients déprimés Le rôle majeur putatif joué par l'up-regulation du brain derived neurotrophic factor (BDNF) - le BDNF restaurerait la trophicité et la plasticité neuronale dans les circuits limbiques, en particulier l'hippocampe - dans le mode d'action des antidépresseurs a déjà été évoqué à plusieurs reprises dans NPTD (pour détails, voir les numéros 15 et 20 ainsi que la page 20 de ce même numéro). Pour mémoire, rappelons que le facteur neurotrophique, injecté directement dans le mésencéphale ou dans l'hippocampe (gyrus dentelé ou région CA3), est doté chez le rat d'effets antidépresseurs dans les tests de la nage forcée et du learned helplessness (1,2). Par ailleurs, chez l'homme, deux études post-mortem ont montré que l'expression du BDNF et de son récepteur TrkB dans le gyrus dentelé étaient plus importante chez les déprimés traités au moment de leur décès que chez ceux qui ne l'étaient pas (3,4).
Physiopathologie de la dépression - Un trouble de la neuroplasticité ? (I) 1. Durant la dernière décade, diverses données ont ouvert de nouvelles perspectives quant à la physiopathologie de la dépression. · La neuroimagerie fonctionnelle a apporté deux enseignements. D'une part les états dépressifs primaires s'accompagnent du dysfonctionnement d'un réseau de structures limbiques impliquées dans la genèse, l'expression ou le contrôle des réponses émotionnelles : diverses régions du cortex préfrontal (CPF), la formation hippocampique (FH) et l'amygdale. D'autre part ce dysfonctionnement est sensible aux traitements antidépresseurs efficaces. · Les études neuropathologiques ont précisé que ces structures présentent des troubles trophiques : atrophie des neurones et diminution de leurs connexions synaptiques, ainsi qu'une perte en astrocytes. Rappelons que ces derniers jouent un rôle déterminant dans l'homéostasie des neurones : ils assurent leur métabolisme énergétique lors de leur activation, ils les protègent envers les effets délétères de fortes concentrations extracellulaires de glutamate (excitotoxicité), et ils leur délivrent des facteurs neurotrophiques, essentiellement le BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor) et le GDNF (Glial Derived Neurotrophic Factor).
Prévention des suicides Une équipe de Chicago a passé au crible ses dossiers d'observations et le témoignage des soignants de 76 patients qui se sont suicidés alors qu'ils se trouvaient hospitalisés dans un service spécialisé ou venaient à peine d'en sortir. Les facteurs de risque classiquement décrits n'ont pas eu la valeur prédictive escomptée : un suicidé sur deux seulement avait des antécédents récents de tentative de suicide, moins d'un sur quatre avait été hospitalisé pour ce motif.
Antidépresseurs ou conduire, faut-il choisir ? "Docteur, votre traitement antidépresseur est-il compatible avec la conduite d'un véhicule ?" Si la question va de soi, la réponse moins. Les prescripteurs d'antidépresseurs seront donc intéressés d'apprendre qu'un chercheur hollandais a fait l'effort de rassembler les résultats des travaux qui ont été consacrés au problème. La psychopharmacologie dispose en effet d'un test commode, dont les modalités d'exécution sont bien standardisées, pour évaluer l'effet d'un antidépresseur sur la conduite automobile : le "test du zigzag".
Dépressions résistantes : des traitements qui ne résistent pas A peu près 30 % des dépressions « résistent » au traitement antidépresseur. Lot quotidien du psychiatre, ces dépressions résistantes donnent lieu à un battage ininterrompu de publications explorant toutes les pistes possibles et imaginables de la pharmacopée : qui pour vanter les mérites de telle "association d¿antidépresseurs", la "potentialisation" la plus détonante, le "renforcement" le plus efficace, l'"augmentation" dernier-cri, la "stratégie" de derrière les fagots aux résultats les plus spectaculaires, etc.
Risque suicidaire, ISRS et essais cliniques Il y a plus de dix ans Teicher et coll. (1) ont suggéré, à partir de cas cliniques, que les antidépresseurs de type ISRS peuvent augmenter les idées et les pulsions suicidaires des déprimés jusqu'au passage de l'acte. Depuis cette notion est restée plus ou moins en filigrane sans qu'aucune étude n'ait été menée pour la vérifier. C'est maintenant chose faite grâce à Khan et coll. (2). Ces auteurs ont examiné les suicides "réussis" au cours de neuf essais cliniques contrôlés et randomisés, menés aux USA, soit 77 cas pour 48 277 patients enrôlés.
Dysrégulation du développement post natal du cortex préfrontal et du cortex associatif chez les schizophrènes Normalement la substance grise mais aussi la substance blanche corticales se modifient en post-natal. Dans la substance grise il y a d'abord une surproduction de processus neuritiques (axones et dendrites) puis les contacts synaptiques se réduisent progressivement (jusqu'à environ 40 % de leur nombre initial), les connexions les plus faibles étant sélectivement éliminées ; chez l'homme ce processus s'achève environ à l'âge de 2 ans dans le cortex sensoriel mais il se poursuit jusqu'à l'adolescence dans le cortex préfrontal et le cortex associatif.
Les modèles animaux des troubles de l'humeur 1. Un groupe d'experts mandatés par le National Institute of Mental Health (NIMH) américain vient de publier un bilan quant aux modèles animaux des troubles de l'humeur, bilan qui a le mérite de la clarté et du pragmatisme (1). En effet, plutôt que de se livrer à une analyse exhaustive, les auteurs n'ont retenu que les modèles les plus courants et ils ont surtout cherché à mettre en exergue leurs forces et leurs faiblesses (tableau 1).
Antidépresseurs, sérotonine et anxiété 1. En 1964 Donald Klein signalait pour la première fois la possible efficacité d'un antidépresseur (l'imipramine) sur un trouble anxieux, le trouble panique (1). Près de 40 ans plus tard, de nombreuses études cliniques contrôlées ont montré qu'en effet les antidépresseurs sont également doués d'effets anxiolytiques, et qu'à cet égard ils se distinguent clairement des benzodiazépines (BZDs) sur deux points. D'une part leurs effets anxiolytiques ne se manifestent pas immédiatement mais après une administration prolongée et même certains d'entre eux (principalement les inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine) peuvent aggraver la symptomatologie anxieuse lors de leurs premières administrations. D'autre part leur spectre d'activité est différent (tableau 1)
Les interactions entre psychotropes - L'exemple des antidépresseurs On le sait bien, toute association médicamenteuse, et en particulier celle des psychotropes, expose à des interactions. Les unes sont d'ordre pharmacologique, mécanistique, les effets d'un produit pouvant être potentialisés ou au contraire inhibés par un autre produit. On les imagine aisément ; c'est par exemple la synergie entre les effets sédatifs des benzodiazépines et ceux de certains antidépresseurs imipraminiques, ou a contrario l'antagonisme d'ordre pharmacocinétique, un produit modifiant le métabolisme d'un autre, et elles sont beaucoup moins bien connues.
La signification pronostique du "switching" au cours des troubles bipolaires Certes ce fut Kraepelin qui, en 1899, reconnut les troubles bipolaires (BP) auxquels il donna leur nom d'alors, la folie maniaco-dépressive. Mais auparavant, en 1854, deux auteurs français avaient décrit - sous le nom de "folie circulaire" pour J.P. Falret et de "folie à double forme" pour J. Baillarger - une forme très particulière du trouble bipolaire, caractérisée par la transition directe (le switch dans notre jargon franco-anglais) d'un état maniaque à un état dépressif, ou vice-versa. Ils ne sont pas complètement tombés dans l'oubli, on les trouve encore cités au paragraphe "Historique des troubles bipolaires" des bons manuels de psychiatrie...
La MCH : encore un nouvel acteur dans les troubles de l'humeur ? La Melanin-concentrating hormone (MCH), polypeptide essentiellement produit par l'hypothalamus (latéral), et qui joue un rôle essentiel dans la prise alimentaire et la régulation de la balance énergétique (pour revue : 1), pourrait également intervenir dans les troubles de l'humeur. L'étude récente de Borowsky et coll. (2) montre en effet que le SNAP-7941, un antagoniste spécifique des récepteurs de type 1 de la MCH, non content d'inhiber chez le rat la prise alimentaire et de réduire le poids corporel d'animaux rendus obèses par un régime riche en graisses, est également doté de propriétés
Nouveaux anticomitiaux et troubles bipolaires : "much ado..." ? 1. Il est beaucoup question ces derniers temps de l'intérêt des nouveaux anticomitiaux pour le traitement des troubles bipolaires (1). Ces produits vont-ils renouveler l'exploit de leurs prédécesseurs, la carbamazépine et l'acide valproïque, à savoir se révéler efficaces dans les troubles bipolaires, à côté de l'indication anticomitiale pour laquelle ils ont été mis au point ? Du même coup enrichir notre panoplie anti-bipolaire, qui tourne plutôt en rond depuis une quinzaine d'années ? Certains prescripteurs se sont déjà empressés d'utiliser ces nouveaux anticomitiaux dans les troubles thymiques.
Thymorégulation : ascendante ou descendante ? Lorsqu'on passe en revue l'ensemble des traitements à notre disposition dans le domaine des troubles bipolaires, il est frappant de constater combien prédominent les thymorégulateurs freinateurs : des produits qui sont avant tout des antimaniaques, du type du valproate ou de la carbamazépine. Ainsi cette dernière a-t-elle été tout d'abord identifiée comme antimaniaque, avant que ses propriétés normothymiques ne soient finalement reconnues. Il est vrai que les troubles bipolaires sont particulièrement instables, qu'ils incitent à la prudence : le risque est grand de les "déstabiliser" par des interventions par trop excitantes.
Actualités des IMAO : Indications et usage en 2002 La place des IMAO dans notre arsenal thérapeutique se réduit au fil des années. Les contraintes de régime ainsi que les multiples interactions médicamenteuses ont abouti à une relative désaffection pour ces molécules. C'est en 1957 que Kline découvre fortuitement l'action psychostimulante et antidépressive d'un antituberculeux, l'iproniazide. Quelques années plus tard, Zeller (1963) (1) démontre l'effet inhibiteur de l'iproniazide sur la monoamine oxydase du cerveau.
L'état dépressif en manque de plaisir S'il est une dimension psychopathologique qui occupe une place centrale dans la sémiologie dépressive, c'est bien l'anhédonie, avec la perte d'intérêt et la diminution de plaisir qui l'accompagnent. On commence à mieux cerner son substrat cérébral. Celui-ci relève d'une structure mésocorticolimbique qu'il est convenu d'appeler "système de récompense" cérébral. Un système gouverné par des neurones dopaminergiques, bien étudié chez l'animal.
Adieu fluoxétine ? Les antidépresseurs ISRS (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine) représentaient hier un grand progrès. Aujourd'hui, on considère que 70 % des déprimés n'y répondent que de façon partielle, que 30 % à peine parviennent à une rémission complète de leurs symptômes grâce à eux. Et encore, un patient sur quatre rechuterait dans les neuf mois qui suivent le diagnostic de sa dépression. Quelle désillusion... Et ce n'est pas tout. Pour enfoncer le clou, d'aucuns rajoutent que les bons vieux tricycliques, la clomipramine par exemple, ont un taux de succès supérieur, que l'adjonction de désipramine à un ISRS améliore le rendement thérapeutique...
De l'apathie des ISRS et d'un essai pathétique de la corriger De nombreux courriers adressés aux revues de psychiatrie, des posters affichés dans les couloirs des congrès, quelques articles de fonds attirent périodiquement l'attention sur un effet secondaire volontiers passé sous silence des antidépresseurs inhibant sélectivement la recapture de la sérotonine (les "ISRS"). Il est question tantôt de démotivation rampante, de désintérêt émotionnel, tantôt d'émoussement affectif, d'anhédonie, voire même, c'est lié semble-t-il, de baisse de la libido, au sens propre du terme : c¿est le désir qui a fichu le camp.
Dépression résistante et stimulation du nerf vague Rush et coll. (1) avaient précédemment mené une étude à trois mois des effets de la stimulation du nerf vague au cours des dépressions majeures, uni- ou bipolaires, résistantes au traitement médicamenteux et/ou à la sismothérapie. Leurs résultats étaient très encourageants avec 12 patients répondeurs (sur 30 inclus, soit 40 %) dont 5 en rémission complète au terme de l'étude (voir le n° 12 de cette revue, pages 35-36).
Les antidépresseurs en question Polémique depuis plusieurs mois sur l'efficacité réelle des antidépresseurs aux Etats-Unis et dans les Îles Britanniques. Ceux-ci sont-ils vraiment si actifs qu'on le prédend ? Joanna Moncrieff, déjà bien connue pour ses positions dérangeantes sur l'efficacité du lithium, revient sur les termes du débat dans un éditorial récent du British Journal of Psychiatry (1). Un premier argument, bien que d'ordre intuitif, apparaît déjà tout à fait recevable. Si les antibiotiques ont confirmé leur remarquable efficacité en modifiant profondément le cours de la pathologie infectieuse, peut-on dire dire autant des antidépresseurs ?
Traitement des troubles bipolaires : le consensus texan L'état du Texas a rendu obligatoires la définition et l'application de règles consensuelles pour le traitement des troubles psychiatriques dans les institutions de soin financés par les fonds publics. L'objectif est ambitieux. Est-il seulement réalisable ? Ce n'est pas certain. Le défi a pourtant été relevé par un groupe de psychiatres texans : depuis deux ans on assiste à la publication régulière de leurs propositions consensuelles pour le traitement des affections psychiatriques les plus sévères. Après les schizophrénies (1), vient le tour des troubles bipolaires.
Anxiété et sérotonine - Du très nouveau Les traitements médicamenteux potentialisant la transmission sérotoninergique sont maintenant largement utilisés dans les troubles anxieux. Néanmoins le rôle de la sérotonine dans l'induction et le maintien de réponses normales à des situations anxiogènes reste mal compris. L'étude de Gross et coll. ouvre des perspectives très intéressantes. Ces auteurs ont utilisé les tests de l'open-field et du labyrinthe en croix surélevé, deux tests où le niveau d'anxiété de l'animal - rat ou souris - est évalué par le temps qu'il passe dans le secteur "inquiétant", c'est-à-dire le centre de l'open-field et les bras ouverts du labyrinthe.
Déprimés, à vos marques ! Un peu d'exercice ne fait pas de mal, c'est bien connu : on se sent moins déprimé après. Des auteurs écossais ont voulu vérifier "scientifiquement" le bien-fondé de cette vieille opinion. Ils ont recruté des patients, d'un "certain âge" mais à l'intellect intact, qui souffraient d'une dépression et prenaient un antidépresseur depuis plus de 6 semaines, sans effet notable. Etaient exclus du lot tous ceux qui pratiquaient une activité physique à un rythme soutenu (> deux fois par semaine). 86 sujets ont été ainsi enrôlés, d'un âge moyen de 64 ans. Ils ont été randomisés entre deux types de programme : soit un cours de gymnastique d'une durée de 45 mn, à raison de deux séances par semaine, soit un cours d'hygiène générale assorti d'une séance de questions-réponses, dispensé 2 fois par semaine lui aussi (quelle barbe ! On peut déjà prédire que ce sont eux qui seront les plus déprimés à l'arrivée).
Le gène de la dopamine β-hydroxylase et la dépression psychotique La dopamine b-hydroxylase (DbH) est l'enzyme qui catalyse l'étape clef de la transformation de dopamine en noradrénaline, c'est-à-dire que sa défaillance peut être responsable d'une hyperdopaminergie relative. Son gène, situé sur le chromosome 9q34, présente plusieurs polymorphismes. L'un d'entre eux, DbH*444g1a, concerne un nucléotide situé en position 444 sur l'exon 2 et il est responsable de variations des taux de DbH dans le LCR et dans le plasma, le génotype G/G étant plus actif que les génotypes A/G et AA.
Traitement des états maniaques. Une place pour les nouveaux antiépileptiques ? 1. Introduction Trois thymorégulateurs - le lithium et deux antiépileptiques, la carbamazépine (Tégrétol®) et le valproate de sodium (Dépakine®) - ont une efficacité bien démontrée dans les états maniaques. Rappelons qu'en France seuls les deux premiers ont cette indications dans leur AMM ; en revanche nous disposons d'un autre dérivé de l'acide valproïque, le valpromide (Dépamide®), dont il n'est pas certain que l'efficacité soit comparable à celle du valproate de sodium.
Amygdale et dépression La neuroimagerie fonctionnelle avait déjà montré qu'au cours des états dépressifs majeurs l'amygdale est hyperactive "au repos" (1). Une étude récente s'est intéressée à ses réponses aux stimulus émotionnels (2). La procédure utilisée était celle du "masquage rétrograde" : les stimulus susceptibles de modifier l'état émotionnel (dans ce cas des photos de visages exprimant la peur ou la joie, ou encore "neutres") sont présentés de façon très brève (30-40 msec) et immédiatement suivis d'un stimulus de même type mais émotionnellement neutre et de plus longue durée.
Troubles de l'adaptation : le diagnostic éludé Pourquoi une situation clinique aussi banale que le "trouble de l'adaptation" est-elle si rarement diagnostiquée par la pratique psychiatrique actuelle ? En privilégiant systématiquement le diagnostic des troubles thymiques ou anxieux, les psychiatres n'en sont-ils pas arrivés à oublier qu'il peut être tout à fait normal, dans certaines circonstances, de connaître un malaise émotionnel, lequel ne fait que traduire notre "adaptation" progressive à un aléa difficile, qui momentanément nous dépasse ?
Dépressions résistantes : potentialiser, associer, patienter ? Que faire lorsqu'un état dépressif fait de la "résistance" ? Qu'il ne "répond" pas à un traitement antidépresseur "bien conduit", id est à posologie efficace, et sur une durée suffisante, qu'on s'accorde actuellement à estimer de l'ordre de huit semaines ? Beaucoup de choses, certainement. A commencer par clarifier le contexte de survenue de cette dépression. Cela réclame du métier. Avec un peu de doigté, on découvre vite que dans un certain nombre de cas, quelque chose "pèse" sur le sujet, qui l'empêche d'aller mieux, de se détendre, de dormir enfin, de laisser agir son traitement et refaire son stock de forces psychologiques (comme eût dit Janet), pour émerger enfin de sa paralysie dépressive.
Système de peur et troubles anxieux 1. Introduction Actuellement, une hypothèse en vogue quant à la physiopathologie des troubles anxieux est que ceux-ci résultent, au moins pour partie, du dysfonctionnement d'un "système de peur". En particulier les phobies spécifiques (simples) seraient l'expression d'un conditionnement de ce système, permettant qu'un stimulus "neutre", non menaçant, acquierre la capacité de déclencher une réaction de peur.
Compte-rendu de Congrès : Société Française des Neurosciences Toulouse 29 - 31 mai 2001 (suite) Le congrès de la Société Française des Neurosciences, qui s'est tenu à Toulouse du 29 au 31 mai, comportait une session portant sur les polymorphismes de gènes et le comportement : aspects fondamentaux et cliniques. Sur la base des études d'enfants adoptés ou des études de jumeaux, qui ont largement démontré le rôle des facteurs génétiques dans l'étiologie de certains troubles psychiatriques, de nombreuses études se consacrent en effet depuis plusieurs années à la mise en évidence chez l'homme d'une éventuelle association positive entre certains troubles psychiatriques, ou certains traits comportementaux/symptômes cliniques (phénotype), et un (ou plusieurs) gène(s) candidat(s), caractérisé(s) dans de nombreux cas par l'existence de
Augmentation des taux de BDNF dans l'hippocampe de sujets traités par des antidépresseurs Nous avions déjà évoqué dans le premier numéro de Neuropsychiatrie : Tendances et débats le rôle probable d'un facteur de croissance, le "brain derived neurotrophic factor" (BDNF) dans le mode d'action des antidépresseurs (pour revue : 1). Un traitement chronique (mais pas aigu) par divers antidépresseurs - inhibiteurs sélectifs de la recapture de noradrénaline ou de sérotonine, inhibiteurs de la monoamine oxydase, antidépresseurs atypiques - ainsi que par des électrochocs ou le lithium accroît en effet l'expression du BDNF et de son récepteur dans l'hippocampe de rat (1,2).
Antagonisme des autorécepteurs 5HT1A et effets antidépresseurs L'association d'un antagoniste des autorécepteurs 5HT1A (le pindolol) aux inhibiteurs de la recapture de sérotonine (ISRS) accélère-t-elle vraiment les effets antidépresseurs de ces derniers ? et si oui, comment ? Quant à la première question, certaines études cliniques ont en effet conclu positivement, mais d'autres ont eu des résultats négatifs ; ces discordances peuvent tenir pour parti à des différences de méthodologie portant notamment sur les caractéristiques cliniques des patients inclus.
Etats d'agressivité : le lithium aussi marche bien Contrairement à ce que voudrait nous faire croire la tendance actuelle du marché des psychotropes, les nouveaux neuroleptiques "atypiques" ne sont pas le seul recours possible dans les états agressifs sévères. Le lithium reste lui aussi un bon candidat, même si sa promotion publicitaire est plutôt muette. Une récente étude contrôlée vient à point nous le rappeler. 40 adolescents hospitalisés en raison de manifestations agressives particulièrement difficiles à contrôler ont été randomisés entre un traitement par du lithium et un placebo.
Stress et troubles psychiatriques L'exposition à des stresseurs incontrôlables - tels que des chocs électriques inévitables - induit chez le rongeur une série de troubles comportementaux. En particulier on observe un déficit de l'apprentissage de l'évitement conditionné d'une situation aversive, dit Learned Helplessness (LH) et considéré comme un modèle non seulement pour les troubles dépressifs mais aussi pour l'état de stress post-traumatique (PTSD). Le problème est que les troubles induits expérimentalement ne persistent que pendant quelques jours après le stress inducteur, ce qui évidemment pose le problème de la validité du modèle...
Mécanismes d'action du lithium 1. Introduction La découverte quasi fortuite, en 1949, de l'activité psychotrope des sels de lithium par J. Cade (1) est une des "révolutions" de la psychopharmacologie. Faut-il rappeler qu'on leur a successivement découvert, essentiellement sous l'impulsion de l'école psychiatrique danoise de M. Schou (2), un effet thérapeutique antimaniaque, un effet prophylactique envers les troubles bipolaires et unipolaires, et enfin un effet potentialisateur sur les traitements antidépresseurs ?
Dépression, antidépresseurs et neutransmission sérotoninergique. L'apport de la neuroimagerie. 1. Introduction 1.1. L'idée qu'un hypofonctionnement de la neurotransmission sérotoninergique joue un rôle majeur dans la physiopathologie de la dépression est née de l'efficacité antidépressive des inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine (ISRS) et elle est désormais bien (trop bien ?) admise. Elle peut en effet s'appuyer sur d'autres arguments, chimiques et expérimentaux, dont deux principaux.
Compte-rendu de Congrès : Société Française des Neurosciences Toulouse 29 - 31 mai 2001 Le dernier congrès de la Société Française des Neurosciences, qui s'est tenu à Toulouse du 29 au 31 mai, comportait plusieurs sessions pouvant enrichir une réflexion psychiatrique. Nous en rapportons ici quelques-unes concernant la génétique des troubles psychiatriques et le stress. (D'autres questions abordées à ce congrès seront traitées dans le prochain numéro de cette revue). 1. La conférence plénière d'introduction de René Hen portait sur les modèles génétiques d'anxiété et de dépression. Comme nombre de ses collègues, René Hen utilise comme modèle d'étude des souris mutantes transgéniques (souris "knock-out"), invalidées pour un gène précis.
Déficits cognitifs et dépression : vers une neuropathologie fonctionnelle ? · Les déficits cognitifs associés à la dépression sont souvent considérés comme des épiphénomènes de l'épisode dépressif. Pourtant les données de la neuropsychologie cognitive et de l'imagerie cérébrale tendent à montrer l'existence de dysfonctionnements neuroanatomiques et fonctionnels de circuits neuronaux fronto-sous-corticaux. Ces dysfonctionnements seraient à l'origine des déficits cognitifs d'ordres mnésiques, décisionnels, motivationnels, attentionnels et psychomoteurs observés dans la dépression (1).
Histopathologie du cortex préfrontal et troubles dépressifs 1. Données morphométriques · Ces études ont porté sur trois régions : i) la partie du gyrus cingulaire antérieur située en dessous du genou du corps calleux ii) le cortex préfontal dorsolatéral (Cx PFDL) iii) le cortex orbitofrontal (Cx OF) Elles ont été menées sur des populations différentes : épisodes dépressifs majeurs et troubles bipolaires à caractère familial (1), états dépressifs majeurs (2), troubles bipolaires (3). Leurs résultats sont néanmoins concordants.
Les effets neurotrophiques des thymorégulateurs 1. Observations expérimentales et cliniques 1.1. Depuis une dizaine d'années une série d¿études ont conclu que le lithium protège des neurones en culture contre diverses agressions : déprivation en ions K+ ou en facteurs de croissance, suractivation des récepteurs NMDA, fortes doses d'antiépileptiques, etc¿ (pour revue : 1). 1.2. Secondairement des effets neuroprotecteurs du lithium ont également été observés in vivo chez le rat. Par exemple, un prétraitement par le lithium réduit
Phénomènes de sensibilisation et troubles dépressifs 1. A la fin des années 1980, R.M. Post (Bethesda, USA) a proposé un modèle neurobiologique pour expliquer les caractéristiques évolutives habituelles des troubles dépressifs : i) récurrence ii) rémissions de plus en plus courtes iii) diminution progressive de l'importance des stress psycho-sociaux potentiellement inducteurs, jusqu'à ce que les épisodes dépressifs apparaissent comme spontanés.
Traiter les psychoses puerpérales avec des estrogènes ? Parmi les facteurs biologiques qui pourraient jouer un rôle étiologique dans les psychoses puerpérales, la chute brutale du taux d'estradiol circulant, qui survient au décours de l'accouchement, occupe une place de choix. En quelques jours celui-ci passe en effet de 100 000 pmole/l (le taux moyen en fin de grossesse) à un niveau cinq cents fois plus bas. La sécrétion d'estradiol, qui était assurée par le placenta pendant la grossesse, est alors relayée par l'ovaire, et l'une des hypothèses retenues pour expliquer le déclenchement d¿une psychose puerpérale serait un redémarrage trop lent de la sécrétion ovarienne.
Tous les antidépresseurs sont-ils d'une efficacité comparable ? C'est la question que tout prescripteur se pose, devant l'abondance des produits mis aujourd'hui à sa disposition, et les laboratoires qui les commercialisent ont beau lui affirmer, chacun pour son propre compte, que c'est bien le cas, essais "contrôlés" à l'appui, la pratique clinique permet d'en douter. Mais est-on en mesure de tirer des conclusions générales de quelques observations ponctuelles ? Non, évidemment, si bien que chacun se rend au credo dominant : tous les antidépresseurs doivent être considérés d'efficacité équivalente, jusqu'à preuve formelle du contraire.
Pharmacovigilance chez les femmes sous valproate Depuis une première publication qui remonte à 1993, Isojarvi et collaborateurs attirent régulièrement l'attention des prescripteurs sur la survenue à une incidence anormalement élevée, chez des jeunes femmes épileptiques traitées par du valproate, d'une dysménorrhée associée à syndrome des ovaires polykystiques, avec hyperandrogénie. Selon ces auteurs, une telle association pathologique pourrait être liée à la prise de poids induite par le valproate, par un mécanisme d'hyperinsulinisme secondaire.
Luminothérapie ? Une petite lumière d'ambiance marche aussi bien Il pleut, le ciel est couvert depuis des mois, le moral finit par en prendre un coup. Circonstances idéales pour porter les "troubles thymiques saisonniers" à l'attention d'un public qui perd courage. Les journaux, toujours soucieux de répondre à nos angoisses (comme ils sont prévenants), n'ont pas manqué l'occasion pour nous entretenir en long et en large d'une pathologie qui fait des ravages dès que la luminosité naturelle vient à nous manquer. Etudes à l'appui, tous les experts interrogés nous expliquent doctement que les chercheurs ont su réagir.
Comorbidité et troubles bipolaires La comorbidité psychiatrique des troubles bipolaires est un problème courant pour le clinicien. Elle complique le choix thérapeutique, rend plus difficile l'observance et la tolérance des traitements et, parfois même, elle interfère avec le diagnostic. Afin d'y voir un peu plus clair, une étude portant sur 288 patients s'est attachée aux relations entre les caractéristiques cliniques du trouble bipolaire et la comorbidité sur l'axe I du DSM-IV.
Peur et Anxiété 1. Introduction 1.1. Par le passé, la recherche quant au substratum physiologique des émotions a visé à identifier un système cérébral unique et polyvalent, responsable de toutes les émotions (1). Dans les années 1950 elle a abouti au concept de "système limbique". Très vite après, avec l'apparition des psychotropes, il a fallu y ajouter la notion d'une régulation fonctionnelle par les neurotransmetteurs et on a pu mener des études psychopharmacologiques chez l'animal et chez l'homme.
Lithium et grossesse Quid du lithium en cas de grossesse ? Quels sont les risques encourus ? Comment trancher entre la possibilité d'une malformation foetale et celle d'une rechute thymique ? Entre ce qui pèse sur l'enfant et ce qui menace la mère ? Si le dilemme est connu de longue date, l'évaluation précise des risques reste encore insuffisante pour répondre en bonne connaissance de cause. On semble être revenu, ces dernières années, des risques tératogènes du lithium.
Rapidité d'action des antidépresseurs Tous les antidépresseurs actuellement disponibles, mirtazapine comprise, possèdent un délai d'action identique, conclut une utile méta-analyse de Gelenberg et Chesen sur la question. Ces deux auteurs constatent qu'aucun essai thérapeutique n'a montré de façon indiscutable, faute de méthodologie rigoureuse, qu'un antidépresseur se caractériserait par une réponse clinique plus rapide que celle des autres. Seules l'ECT et la privation de sommeil peuvent prétendre à une plus grande rapidité d'action.
La stimulation du nerf vague : un nouveau traitement des dépressions résistantes ? En dépit des progrès considérables réalisés dans le traitement de la dépression (par l'utilisation séquentielle ou combinée de chimiothérapie, sismothérapie ou psychothérapie), un des problèmes majeurs qui persiste est la fréquence des récidives des épisodes dépressifs, et ce, aussi bien dans les troubles dépressifs majeurs que dans les troubles bipolaires de l'humeur. On estime en effet à 10 à 20 % la proportion de patients déprimés ne répondant pas (ou plus) à un traitement, cette résistance augmentant avec la survenue d'épisodes de plus en plus fréquents ou de durée de plus en plus longue.
Dépression et axe thyroïdien : les données ne sont pas claires ! De nombreux travaux réalisés chez l'animal et de multiples observations cliniques suggèrent un rôle de l'axe thyroïdien dans la pathologie dépressive (voir Neuropsychiatrie : Tendances et Débats n° 6). Une symptomatologie dépressive est ainsi fréquemment associée à une hypothyroïdie primaire. En outre, la présence d'une hypothyroïdie subclinique, où les taux de l'hormone active, la T3, sont normaux, constitue un facteur de vulnérabilité pour l'apparition d'états dépressifs et favorise la résistance aux traitements antidépresseurs.
Polymorphisme du gène du transporteur de la sérotonine : association possible avec le comportement suicidaire Le gène codant pour le transporteur de la sérotonine présente chez l'homme un polymorphisme caractérisé par l'insertion ou la délétion de 44 paires de bases dans sa région promotrice : il existe ainsi un allèle "court" et un allèle "long" du gène du transporteur de l'amine, l'allèle "long" étant beaucoup plus actif sur le plan transcriptionnel. De nombreuses études ont tenté d'associer l'un ou l'autre de ces allèles à certains traits de personnalité ainsi qu'à diverses maladies psychiatriques, comme les troubles (uni- ou bipolaires) de l'humeur, la dépression saisonnière, l'anxiété ou bien encore l'alcoolisme, mais les résultats étaient jusqu'alors controversés, probablement en raison de l'hétérogénéité des populations considérées (voir 1-8).
Tricycliques ou inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine pour le traitement des états dépressifs majeurs ? 1. Introduction Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine (ISRS) supplantent progressivement les tricycliques (TC) pour le traitement des états dépressifs majeurs. Ceci n'est pas sans poser des problèmes économiques puisque les ISRS sont largement plus onéreux que les TC, et certains s'interrogent sur le rapport coût/efficacité de cette nouvelle pratique de prescription (1).
Dépression post-AVC Quel antidépresseur choisir lorsque survient (cas fréquent) une dépression dans les suites d'un accident vasculaire cérébral ? A priori on a plutôt l'embarras du choix. Mais l'air du temps nous pousserait volontiers à privilégier quelque produit "bien toléré sur un terrain vasculaire", un inhibiteur spécifique du recaptage de la sérotonine (ISRS) par exemple... Une récente étude nord-sud américaine (USA + Argentine) pourrait bien toutefois faire pencher la balance dans le sens de ces bons vieux tricycliques d'antan.
ECT : uni-ou bilatérale ? L'interrogation n'est pas nouvelle. L'électro-convulsivo-thérapie (ECT) unilatérale a autant de supporters que de détracteurs. Les premiers mettent en avant qu'elle entraîne beaucoup moins d'effets indésirables du type confusion-troubles mnésiques, les seconds ne doutent pas de cet avantage certes appréciable, mais soulignent qu'elle n'est pas aussi régulièrement efficace que l'ECT bilatérale. Une donnée pourrait faire avancer le débat. Le rendement thérapeutique de l'ECT unilatérale dépend de l'intensité du stimulus électrique délivré : il s'améliore avec elle. Le groupe de Harold Sackeim à New York s'est attelé à évaluer la portée d'une telle équation. 80 déprimés majeurs ont été randomisés, entre trois modalités d'ECT unilatérale : à dose électrique "faible" (50 % au-dessus du seuil épileptogène), "moyenne" (150 % supra-seuil) et "forte" (500 % supra-seuil), et une ECT bilatérale à dose électrique 150 % supra-seuil.
L'humeur et ses saisons Les variations de l'humeur en fonction des saisons sont un fait bien connu : guère de choix, apparemment, sous nos latitudes, entre un pic de dépression hivernale et une certaine euthymie estivale. D'aucuns en ont fait un argument majeur en faveur des effets de la luminosité sur le comportement, et nombre de programmes de recherche s'efforcent de démêler les facteurs qui interviendraient dans cette photo-régulation saisonnière de l'activité, parmi lesquels la mélatonine occupe une place de choix.
Troubles cognitifs et pronostics des états dépressifs majeurs De nombreuses études ont montré que les états dépressifs majeurs peuvent s'accompagner de divers déficits neuropsychologiques affectant des fonctions gouvernées par le cortex préfrontal : vitesse de traitement des informations, apprentissage verbal et non verbal, et fonctions exécutives (résolution de problèmes, élaboration de stratégies, inhibition des réponses inadaptées ; flexibilité mentale ; rappel en mémoire sémantique et mémoire de travail). En revanche l'influence de ces troubles cognitifs sur la réponse au traitement antidépresseur est mal connue. Aussi faut-il retenir les résultats de deux études récentes.
Les troubles cognitifs bipolaires Il y a eu peu d'études pour comparer les fonctions cognitives de patients souffrant de troubles bipolaires mais euthymiques et celles de sujets contrôles. Leurs résultats permettent cependant deux conclusions : d'une part les patients bipolaires n'ont pas de troubles des fonctions visuo-spatiales ; mais d'autre part ils présentent un ralentissement psycho-moteur, des troubles de l'attention soutenue, de mauvaises capacités d'abstraction et de raisonnement, des difficultés à changer de stratégie, et un déficit du rappel en mémoire sémantique (1-6). Ces résultats orientent donc a priori vers un dysfonctionnement du cortex préfrontal (voir "brève" précédente).
Dépressions vasculaires 1. Introduction Diverses données plaident pour l'existence de "dépressions vasculaires", tout comme il existe des démences vasculaires, c'est-à-dire des dépressions secondaires à des lésions cérébrales ischémiques, circonscrites ou non (maladie cérébrovasculaire ou MCV). Inversement des troubles dépressifs pourraient favoriser le développement d'une MCV.
Psychopharmacologues, restez modestes C'est la conclusion qui s'impose, à l'issue d'une vaste méta-analyse citée fort à propos par Leon Eisenberg (1) dans son excellent éditorial du British Journal of Psychiatry, dans lequel il se livre à l'exercice d'un bilan de la psychiatrie en cette fin de deuxième millénaire. On dispose certes d'une quantité impressionnante d'antidépresseurs, assurément efficaces, mais au terme de cette revue sévère, il faut se rendre à l'évidence : leur taux global de réponse peine à dépasser les 50 %, tandis que le placebo continue de se défendre avec pas moins de 32 % de réponses dans les dépressions (2).
Le(s) mécanisme(s) d'action de la venlafaxine Jusqu'ici seuls des arguments indirects, tels que l'aspect de la courbe dose-réponse ou le type des effets indésirables, permettaient de penser qu'à faibles doses la venlafaxine se comporte en inhibiteur sélectif de la recapture de sérotonine (5HT) et qu'à fortes doses elle inhibe de plus la recapture de noradrénaline (NA). Une équipe américaine vient d'apporter des arguments plus solides à cette hypothèse.
Rôle de la mélatonine dans l'anxiété La mélatonine (Mel), principale hormone secrétée par la glande pinéale, renseigne l'organisme sur la position de l'alternance jour / nuit, pour mettre en phase celui-ci avec son environnement. La Mel constitue en fait chez l'homme un synchronisateur endogène - elle peut être considérée comme "l'aiguille" de l'horloge interne - capable de stabiliser ou de renforcer les rythmes biologiques circadiens (voir NeuroPsychiatrie : Tendances et Débats n° 1).
Cortex préfrontal et manie Une étude en PET-Scan de l'activité du cortex cérébral a été menée chez 5 sujets en état maniaques, 6 sujets souffrant de troubles bipolaires mais euthymiques, et 5 sujets normaux. Ses résultats confirment la notion d'un dysfonc-tionnement préfrontal au cours de la manie primaire. Le groupe de sujets maniaques s'est différencié des deux groupes de sujets euthymiques par un défaut d'activation du cortex préfrontal droit rostral (aire 10 de Brodmann) et orbitaire (aire 11 de Brodmann), au cours d'une épreuve de production verbale de mots commençant par une même lettre.
De l'efficacité des antimaniaques en fonction du nombre d'antécédents thymiques L'efficacité d'un traitement antimaniaque dépend-elle du nombre d'accès thymiques qui ont précédé ? 154 maniaques hospitalisés ont été traités pendant trois semaines en double aveugle, randomisés en trois groupes parallèles : soit par du lithium, soit par du valproate, soit par un placebo. L'analyse du taux de réponse en fonction des antécédents thymiques montre qu'en deçà de 10 accès (dépressifs et/ou maniaques), valproate et lithium possèdent une efficacité comparable sur la symptomatologie maniaque, significativement supérieure à celle du placebo.
Rôle du CRF dans un modèle animal d'anxiété Il existe maintenant de très nombreux arguments en faveur d'une implication du "corticotropin-releasing factor" (CRF) dans l'anxiété, la dépression et d'une manière générale les troubles de l'humeur liés à des facteurs de stress (pour revue : 1) (voir Neuropsychiatrie : Tendances et Débats n° 4). Dans cette perspective, les laboratoires Pfizer ont développé depuis quelques années un antagoniste des récepteurs de type CRF1, le CP-154,526, actif dans un certain nombre de modèles animaux d'anxiété mais pas dans tous (pour revue : 2,3).
Pratique de la sismothérapie Il est bien connu que le recours à l'électroconvulsivothérapie (ECT), en dépit de son irremplaçable efficacité dans certaines indications maintenant bien définies, varie grandement d'un psychiatre à un autre. Le problème se pose en France, comme il se pose aux Etats-Unis où une enquête a cherché à préciser ce qui distinguait partisans et détracteurs de la méthode.
Episode dépressif majeur du post-partum 1. Les premières descriptions des troubles thymiques et psychotiques du post-partum datent d'Hippocrate. La nosographie psychiatrique contemporaine les classe en trois groupes : i) le "baby blues" qui affecte jusqu'à 80 % des femmes entre le 3e et le 10e jour après l'accouchement et qui est considéré comme bénin sauf si l'intensité du trouble thymique est sévère ii) les Episodes dépressifs majeurs du post-partum ou dépressions post-natales (DPN) qui débutent entre le 10e jour et la fin du premier mois du post-partum iii) la psychose puerpérale, beaucoup moins fréquente (0,1 à 0,2 %), qui débute en général durant les quatre premières semaines du post-partum, requiert une hospitalisation et un traitement antipsychotique incisif mais dont l'étiologie s'apparenterait plus aux Troubles bipolaires de l'humeur qu'aux troubles schizophréniques.
Lithium et thyroïde Lors d'une lithiothérapie au long cours, la prévalence de l'hypothyroïdie clinique (définie par l'association TSH > 3,3 mU/l et thyroxine < 70 mmole/l) atteint 10,4 % dans une cohorte de 718 patients prenant régulièrement leur lithium. Les femmes sont, comme on s'y attend, nettement plus exposées : 14 %, contre 4,5 % pour les hommes, particulièrement durant les deux premières années de leur traitement et surtout lorsqu'elles le commencent entre 40 et 60 ans.
VIH et manie secondaire Des épisodes de manie secondaire sont fréquemment observés dans l'évolution du SIDA. L'hypothèse est qu'ils tiennent aux effets du VIH sur le système nerveux central. Elle vient d'être confortée par deux résultats d'une équipe australienne. D'une part la zidovudine, un traitement antirétroviral qui franchit la barrière hémo-encéphalique, semble avoir un effet protecteur envers les états maniaques secondaires, ce qui n'est pas le cas de la DDI ou de la DDC, deux autres agents antirétroviraux qui ne passent pas la barrière hémo-encéphalique.
Rôle des neurostéroïdes dans le mode d'action des ISRS De nombreux travaux réalisés chez l'animal ont récemment mis en cause les neurostéroïdes dans le mode d'action des antidépresseurs (voir par exemple : 1). Chez l'homme, une normalisation des concentrations plasmatiques en neurostéroïdes a d'ailleurs été observée chez les patients déprimés traités par des ISRS (2,3) (voir n° 3 de cette revue). Il s'agit de dérivés de la progestérone qui régulent l'expression de divers gènes, et qui exercent des effets modulateurs sur les récepteurs GABA-A comparables à ceux des benzodiazépines ;
Différences interindividuelles dans le test de la "nage forcée", un modèle animal de dépression Depuis sa mise au point en 1997 par Porsolt, le test de la "nage forcée" (TNF) (ou désespoir comportemental) a largement été utilisé comme "modèle de dépression" chez le rongeur. Des rongeurs placés dans un bocal d'eau dont ils ne peuvent s'échapper renoncent en effet rapidement à nager et s'immobilisent, n'effectuant plus que les mouvements qui leur permettent de garder la tête hors de l'eau, l'interprétation classique étant que l'animal a perdu tout espoir d'échapper à la situation expérimentale.
Les risques dépressifs liés à l'interféron Qu'il soit prescrit pour une hépatite chronique active ou pour une sclérose en plaques, l'interféron est tenu pour induire des troubles dépressifs. D'innombrables publications de cas ponctuels signalent cet effet secondaire non négligeable de l'interféron, sans que l'on ne dispose de données chiffrées quant à sa fréquence exacte. Aussi vaut-il la peine de prêter attention à une courte lettre adressée à l'American Journal of Psychiatry par une équipe japonaise, qui relate sa propre expérience en la matière, à partir d'une cohorte de patients traités pour une hépatite C.
Clozapine et troubles bipolaires Une série d'études a déjà suggéré que la clozapine pouvait être efficace non seulement sur les symptômes psychotiques mais aussi sur les symptômes maniaques du trouble bipolaire I ; malheureusement les conclusions en sont obérées par des problèmes méthodologiques (1). Suppes et coll. (2) nous apportent une réponse un peu plus claire grâce à une étude prospective, randomisée, d'une durée d'un an, menée en ouvert.
Réponses aux antimaniaques - Evolution Swann et coll. (1) ont étudié l'influence du nombre d'épisodes affectifs antérieur sur l'efficacité des antimaniaques. Leur étude a concerné 154 patients répondant aux critères RDC (Research Diagnostic Criteria) pour le diagnostic d'épisode maniaque primaire, qui ont été randomisés pour être traités en aveugle pendant trois semaines par le lithium (n = 29), le valproate de sodium (n = 62) ou un placebo (n = 63).
Efficacité à long terme des antidépresseurs De nombreuses études ont conclu à l'absence de différence quant à l'efficacité sur les épisodes dépressifs majeurs des différents types d'antidépresseurs, tricycliques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine ou IMAO. Ceci peut tenir, entre autre, à la petite taille des populations étudiées, à la courte durée du suivi, à des outils d'évaluation mal appropriés, ou encore à la non prise en compte des traitements non pharmacologiques éventuellement associés. Une équipe finlandaise a examiné le devenir à long terme (trois ans) de près de 15 000 patients choisis au hasard parmi ceux inscrits au registre national du remboursement des antidépresseurs, c'est-à-dire - selon la législation finlandaise - des patients présentant un épisode dépressif majeur avec des caractéristiques psychotiques
Lithium et hypothyroïdie Les possibles effets anti-thyroïdiens du lithium ont été signalés il y a plus de 30 ans par Schou lui-même, mais la fréquence, les facteurs de risque, voire l'existence même d'une hypothyroïdie induite par le lithium restent discutés. L'étude rétrospective d'une équipe britannique apporte des données intéressantes. Elle concerne 695 patients recrutés à l'occasion d'un dosage de lithiémie : 72 d'entre eux (10.4 %) avaient développé une hypothyroïdie depuis le début de leur traitement.
IRM cérébrale dans les troubles bipolaires Jusqu'à présent, la grande majorité des publications d'imagerie cérébrale s'est intéressée aux schizophrénies. Les troubles bipolaires, dont la présentation clinique peut pourtant être parfois impossible à distinguer de celle d'une schizophrénie, ont été beaucoup moins documentés. On sait pourtant que des lésions de la région préfrontale gauche, ou encore des ganglions de la base, sont communément associées à des manifestations dépressives secondaires, tandis que les lésions des cortex orbito-frontal et baso-tremporal, de même que les lésions de la tête du noyau caudé et du thalamus, se compliquent fréquemment de manies secondaires.
Lamotrigine (Lamictal®) et troubles bipolaires Les premières observations d'un possible effet thymorégulateur de la lamotrigine (Lamictal®) (1, 2), un antiépileptique de nouvelle génération, ont justifié l'étude systématique de son efficacité au cours des troubles bipolaires. On vient de publier des résultats concernant 75 patients avec ou sans cycles rapides (respectivement 55 % et 45 %), réfractaires ou intolérants aux traitements habituels, qui présentaient un état maniaque, hypomaniaque, mixte ou dépressif majeur.
Donezepil (Aricept®) et troubles bipolaires Si la recherche actuelle d'éventuels effets thymorégulateurs pour tous les nouveaux anticomitiaux est la conséquence de l'efficacité bien démontrée de la carbamazépine et du valproate de sodium (voir numéro 2 de cette publication, page 15), les mêmes études menées avec des produits cholinergiques (inhibiteurs de l'acétylcholinestérase) peuvent sembler moins "logiques". Pourtant il y a plusieurs milliers d'années des plantes contenant des agonistes cholinergiques étaient utilisées pour modifier l'humeur au cours de cérémonies religieuses rituelles.
Venlafaxine (Effexor®) et paroxétine (Deroxat®) dans les épisodes dépressifs majeurs résistant au traitement M.F. Poirier et P. Boyer ont comparé l'efficacité de la venlafaxine (Effexor®)et de la paroxétine (Deroxat®) chez 123 patients présentant un état dépressif majeur (critères diagnostiques DSM III-R) évoluant depuis moins de 8 mois mais ayant résisté à deux traitements antidépresseurs bien conduits (posologies suffisantes et durée d'au moins 4 semaines), avec un score à l'échelle de dépression d'Hamilton (HDRS) d'au moins 18. L'étude a été menée en double aveugle et les patients ont été randomisés pour recevoir soit la venlafaxine (200-300 mg/jour) soit la paroxétine (30-40 mg/jour).
Dépression : importance de l'axe thyroïdien Lors du 4ème colloque de la Société des Neurosciences, qui s'est tenu à Marseille du 26 au 28 mai 1999, P. Mazzola-Pomietto a présenté dans le cadre du Symposium "Neurobiologie et neurosciences cognitives de la dépression" les nombreux travaux en faveur d'un rôle de l'axe thyroïdien dans la pathologie dépressive. Les liens unissant troubles thyroïdiens et troubles dépressifs reposent en particulier sur de très nombreuses observations cliniques.
Les troubles dépressifs majeurs unipolaires récurrents 1. La prévalence sur la vie des dépressions majeures unipolaires est élevée, de l'ordre de 15 % selon les études épidémiologiques récentes (voir par exemple 1). La morbidité et la mortalité (avant tout par suicide) qui leur sont liées sont importantes et leurs conséquences économiques sont lourdes (l'OMS a estimé qu'en 1990 la dépression était la quatrième des pathologies les plus coûteuses au monde et qu'en 2010 elle passerait au deuxième rang).
Dépression et maladies somatiques La revue Depression and Anxiety a publié une série d'articles consacrés aux problèmes particuliers de certains troubles dépressifs souvent observés (plus souvent que dans la population générale) chez les sujets affectés d'une maladie chronique grave, menaçant le pronostic fonctionnel et/ou vital. Nous en avons retenu quelques points.
Les ISRS dans "l'incontinence émotionnelle" Le syndrome d'incontinence émotionnelle est défini par la survenue d'accès subits et incontrôlés de débordement émotionnel, dont l'expression faciale prend un tour exagéré, caricatural. C'est le classique "rire et pleurer spasmodiques". Il peut s¿accompagner d'une véritable humeur dépressive, comme en être totalement indépendant. Les étiologies de ce syndrome sont multiples : AVC, SEP, traumatisme cérébral, SLA, myélinolyse centro-pontique, neurosyphilis, maladie de Huntington, suites d'anoxie, cancers, etc.
Bénéfices et risques des associations médicamenteuses aux inhibiteurs sélectifs la recapture de sérotonine Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) sont largement prescrits, sans doute en raison de leur maniement aisé, de leur efficacité sur un spectre assez large de troubles psychiatriques et de leur bonne acceptabilité (pour mémoire il y a trois ISRS parmi les dix médicaments les plus vendus aux USA...). Cependant les ISRS ont eux aussi des échecs et des effets indésirables, et les cliniciens les associent de plus en plus souvent à d'autres médicaments pour en augmenter l'efficacité et/ou l'acceptabilité.
Facteurs de prédictivité de Trouble Dépressif Majeur (TDM) chez le sujet âgé La prise en charge des Troubles Dépressifs Majeurs (TDM) du sujet âgé est notoirement insuffisante. Pour en faciliter et anticiper le diagnostic dans cette population, l'équipe de A.K. Berger a tenté d'en identifier les facteurs de prédictivité précoces. 185 sujets âgés d'au moins 75 ans, ne présentant aucune pathologie concomitante pouvant induire un TDM (démence, maladie de Parkinson, antécédents psychiatriques ou d'AVC etc...) ont été suivis sur une période de trois ans. Les outils utilisés ont été la Comprehensive Psychopathological Rating Scale, le Mini Mental State et le Katz Index of Activities of Daily Living.
Antidépresseurs et "effet booster" Selon F. Artigas, le délai nécessaire à l'efficacité clinique des antidépresseurs correspond au temps nécessaire à la désensibilisation des récepteurs sérotoninergiques 5 HT1A somato-dendritiques : les premières doses d'antidépresseurs, toutes classes confondues, induisent une forte augmentation de la 5 HT extra-cellulaire et celle-ci stimule les autorécepteurs 5 HT1A somato-dendritiques, d'où une inhibition des neurones sérotoninergiques ; après une administration prolongée d'antidépresseurs les autorécepteurs 5 HT1A sont désensibilisés et les neurones sérotoninergiques retrouvent une activité normale, ce qui permet à l'antidépresseur d'exercer ses effets sur la transmission sérotoninergique.
Stress, sérotonine et alcoolisme Une étude menée chez le singe apporte des arguments supplémentaires à l'existence d'interrelations entre le stress, la sérotonine et l'alcoolisme : les singes adultes qui ont subi un stress développemental précoce (séparation parentale à la naissance), et dont le métabolisme central de la sérotonine est réduit, présentent des troubles comportementaux comparables à ceux reconnus comme des facteurs prédisposants envers les conduites d'alcoolisation précoces chez l'homme (agressivité, faible sensibilité aux effets aigus de l'alcool).
Un nouvel antidépresseur agit en bloquant les récepteurs de la substance P de type NK1 En marge du rôle des monoamines dans l'étiopathogénie des troubles dépressifs, certaines données suggèrent que la substance P, neuropeptide impliqué entre autres dans les phénomènes nociceptifs, puissent également intervenir dans les troubles de l'humeur. De fait, la substance P (SP) et son principal récepteur, le récepteur de type NK1, sont fortement concentrés dans les régions cérébrales intervenant dans la régulation des états émotifs (système limbique) et dans les réponses neuroendocriniennes au stress (pour revue, 1).
Rôle de la sérotonine dans le stress, l'anxiété et la dépression : nouveaux concepts Même si des états émotionnels et affectifs aussi complexes que le stress, l'anxiété et la dépression ne peuvent être réduits au dysfonctionnement d'un seul système de neurotransmission, le rôle de la sérotonine (5-HT) dans ces pathologies est largement reconnu. Toutefois, il existe de nombreuses controverses quant à son rôle exact dans ces diverses conditions. Ainsi, dans les modèles animaux basés sur la fuite et sur le comportement d'évitement d'événements aversifs, la 5-HT est anxiolytique (pour détails, voir 1).
Le lithium réduit-il les risques suicidaires ? C'est bien ce qu'il ressort d'une vaste étude ayant comparé la mortalité suicidaire de patients bipolaires à trois périodes distinctes de leur évolution : dans les années qui ont précédé la mise sous lithium, pendant leur lithiothérapie, puis dans les années qui ont suivi son interruption. Le taux de tentatives de suicides se trouve divisé par 6,4 durant la lithiothérapie, pour remonter à 7,5 une fois celle-ci arrêtée. Ces chiffres parlent d'eux-mêmes, et vont certainement conforter ceux qui attribuent au lithium une activité anti-impulsive à part entière, en rapport avec un mécanisme sérotoninergique central.
Cytokines, stress et dépression (Symposium 15-16 mai 1998 ; Roscoff, France) 1. Introduction Une opinion classique est que les états dépressifs et le stress chronique s'accompagnent d'une immunosuppression attribuée, au moins pour partie, aux effets inhibiteurs qu'exercent les glucocorticoïdes sur les réponses immunitaires. Cependant des études récentes tendent à montrer que les états dépressifs peuvent aussi être associés à une activation immunitaire se manifestant par une augmentation de la synthèse et de la libération de certains médiateurs de l'immunité cellulaire, les cytokines.
Stress, comportement, rythmes biologiques (Symposium EWCBR - Arc 2000, France - 7-14 mars 1998) Une session du E.W.C.B.R. a été consacrée aux influences du stress sur le comportement et les rythmes biologiques. Nous rapportons ici quelques communications, qui, nous a-t-il semblé, peuvent enrichir une réflexion psychiatrique. 1. Le stress prénatal et les effets de l'adoption(S. Maccari et coll., Bordeaux, France) Les rats qui sont nés d'une mère ayant subi un stress pendant la gestation (contrainte, chocs électriques, bruit etc...) présentent à l'âge adulte une série de troubles endocriniens et comportementaux (Maccari et coll., 1995 ; Vallée et coll., 1997 ; Koehl et coll., 1997)
La dépression au seuil des critères diagnostiques Nouvelles conceptions dans le domaine des états dépressifs Le trouble dépressif majeur unipolaire appartient aux affections parmi les plus fréquentes et les plus handicapantes. Une récente analyse épidémiologique de l'OMS le classe au quatrième rang des causes d'invalidité et de mort prématurée pour l'année 1990, juste après les affections des voies aériennes supérieures, les complications de la parturition et les diarrhées de l'enfant (1), tandis que des prévisions le situent en 2020 à la seconde place des affections pesant le plus sur la santé, derrière les cardiopathies ischémiques.
L'efficacité à long terme du lithium La controverse quant à l'efficacité du lithium dans la prévention au long cours des troubles de l'humeur récurrents n'a jamais cessé depuis son introduction (voir numéro précédent, page 43), et l'on accueille avec satisfaction des articles tels que celui de Maj et coll., qui permettent de préciser certains points. Il s'agit d'un suivi prospectif d'une population de 402 patients présentant des troubles bipolaires de type I, dont 359 ont pu être réexaminés cinq ans après la mise en route d'une lithiothérapie (pour les autres patients, 10 sont morts entre-temps et 33 n'ont pu être retrouvés ou ont refusé d'être interrogés, sans que l'on mette en évidence de différence entre ces "perdus de vue" et le groupe finalement étudié).
Suicide au volant Combien d'accidents de la route sont-ils en rapport avec un suicide ? Difficile de répondre à la question, les statistiques officielles n'étant guère fiables sur ce point. Une équipe finlandaise a eu l'idée de recouper ce type de statistiques avec les résultats des enquêtes menées par les "brigades de sécurité routière". En Finlande, ces dernières collaborent avec les compagnies d'assurance pour mener une investigation poussée, lors de tout accident de la route avec mort d'homme.
Etude de la compliance des prescripteurs d'antidépresseurs aux indications thérapeutiques recommandées par le Vidal Les modalités de prescription des antidépresseurs sont bien codifiées depuis de nombreuses années mais posent cependant certains problèmes. De nombreux patients répondant aux critères diagnostiques de dépression majeure ne sont pas traités (1,2) et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) pourraient être détournés de leurs indications médicales pour être utilisés à des fins récréationnelles (3). Les schémas de prescription en France ont été étudiés par M. Bouhassira et coll. (4) par le biais d'une étude épidémiologique transversale basée sur un échantillon de 40 000 personnes répertoriées par la SOFRES et représentatives de la population française. 32 611 personnes ont répondu au questionnaire initial. 896 (2.7 %) d'entre elles étaient traitées par antidépresseurs. 754 personnes ont été sélectionnées sur la base de durée de traitement dont 501 ont accepté de répondre par téléphone au MINI (Mini International Neuro-psychiatric Interview ICD 10 Compatible) selon la traduction française de Lecrubier et coll. (1997).
Méta-analyse d'études comparant les effets d'antidépresseurs tricycliques à un placebo actif Les études randomisées en double aveugle contre placebo sont les plus aptes à démontrer l'efficacité réelle d'un antidépresseur. Ces études, obligatoires pour obtenir une autorisation de mise sur le marché, font partie de l'information indispensable aux cliniciens prescripteurs et permettent une évaluation globale de l'efficacité des antidépresseurs actuellement disponibles. L'exactitude des résultats de ces études repose sur le strict respect du double aveugle durant l'évaluation des patients.
La mélatonine dans les troubles affectifs et les troubles des conduites alimentaires : analyse critique des travaux réalises chez l'homme 1. La mélatonine (Mel) est la principale hormone sécrétée par la glande pinéale. Il ne s'agit pas d'une substance nouvelle puisqu'elle a été décrite dès 1958 par Lermer et coll. C'est un composé lipophile de structure indolique qui dérive de la sérotonine après deux étapes de transformation biochimique (figure 1). Le rôle de la Mel, hormone sécrétée pendant la nuit (le pic se situe vers 3 h du matin dans des conditions d'environnement normal), est de renseigner l'organisme sur la position de l'alternance jour/nuit, pour mettre en phase celui-ci avec son environnement.
Mode d'action des antidépresseurs : Rôle d'un facteur de croissance, le BDNF Au cours du 27e congrès de la Society for Neuroscience, qui a eu lieu du 25 au 30 octobre 1997 à la Nouvelle Orléans, très nombreux ont été les "posters" consacrés à l'identification de nouveaux marqueurs et anomalies (biochimiques, structurales, génétiques) susceptibles d'intervenir dans l'étiopathogénie de la dépression. Parmi ces "posters", retenons les travaux de l'équipe de Duman portant sur l'expression d'un facteur de croissance, le "brain derived neurotrophic factor" (BDNF), au cours d'un traitement par des antidépresseurs.
Prédictivité de la réponse à une psychothérapie chez le sujet déprimé Depuis plus de 80 ans, de nombreux auteurs se sont ralliés à l'hypothèse selon laquelle les dépressions d'intensité modérée accompagnées de réactivité à l'environnement, de difficultés relationnelles et de traits névrotiques, sont plus sensibles à un traitement par psychothérapie que les états dépressifs d'intensité sévère et/ou avec "caractéristiques mélancoliques" selon le DSM ("dépression endogène" selon la nosographie ICD-10).
Dépression et axe corticotrope La dysrégulation de l'axe hypothalamo-hypophyso-corticosurrénalien au cours des états dépressifs est un fait bien établi. Son hyperactivité se manifeste par une augmentation des taux du CRH (corticotropine-releasing hormone) hypothalamique dans le LCR et des taux de cortisol dans le plasma (1). Parallèlement il y a une diminution de la sécrétion d'ACTH hypophysaire en réponse à une administration de CRF exogène, ce qui peut témoigner soit d'une down-regulation des récepteurs pour le CRF résultant leur stimulation excessive par le CRF endogène, soit du rétrocontrôle négatif exercé par le cortisol (en excès) au niveau de l'antéhypophyse (2).
Lithium L'historique de l'usage médical du lithium illustre le rôle souvent décisif de l'environnement sur le sort d'un médicament. Le lithium a été "découvert" en 1818, à une époque où les médecins se battent pour obtenir un statut et la reconnaissance de leur art en s'appuyant sur l'efficacité présumée des remèdes disponibles, et en développant des théories physiopathogéniques. Ainsi lorsque l'acide urique a été reconnu comme le responsable de la goutte, on l'a mis en cause dans de nombreuses pathologies regroupées sous le terme de "diathèse urique", et parmi lesquelles se trouvaient les troubles de l'humeur.
Neurotransmission sérotoninergique et traitements antidépresseurs chez l'homme 1. L'étude de la neurotransmission sérotoninergique (5HT) centrale chez l'homme fait appel soit aux plaquettes sanguines, dont les récepteurs 5HT sont tenus pour subir les mêmes modulations que les récepteurs 5HT centraux, soit aux tests neuroendocriniens. Dans ce dernier cas on administre au sujet un agoniste 5HT afin d'induire une sécrétion de prolactine et d'ACTH (et donc de cortisol). Classiquement celle-ci est attribuée à la stimulation de récepteurs 5HT hypothalamiques (postsynaptiques), de type 5HT1A pour la prolactine et de type 5HT2 pour l'ACTH.
Homocystéine, hyperhomocystéinémie et dépression 1. Introduction L'étiopathogénie des maladies mentales est complexe. Elles sont le résultats d'une interaction entre un individu, sa vulnérabilité et un environnement qui recouvre de nombreux facteurs (sociaux, psychologiques, nutritionnels, toxiques etc.). Les découvertes récentes ont permis de mettre en évidence certaines anomalies pouvant être à l'origine de ces troubles et bien souvent elles concernent directement le cerveau.
Les antidépresseurs à l'épreuve de toutes les preuves La généralisation de ce que l'on appelle la "médecine des preuves" (evidence-based medicine) représente une avancée incontestable dans l'évaluation des thérapeutiques. Encore faut-il que les données sur lesquelles elle opère soient elles aussi incontestables. Qu'elles ne soient pas tronquées par exemple, présentées sous leur jour le plus favorable, incomplètes ou partielles.
Comorbidité : fact ou artéfact ? Dans un éditorial récent du British Journal of Psychiatry, Mario Maj s'interroge sur l'inflation que connaît actuellement le recours au terme de "comorbidité" en psychiatrie (1). Le vocable est récent. Il n'est pas encore entré dans les dictionnaires, que ce soient les dictionnaires généraux de la Langue anglaise ou de la Langue française, ou les dictionnaires spécialisés de médecine (2). Il fut introduit par Feinstein à l'origine, afin de désigner toute affection nouvelle qui se fait jour chez un sujet atteint d'une maladie chronique (3).
Les antidépresseurs sur la sellette chez l'enfant La FDA (la Food and Drug Administration américaine déjà évoquée) a prononcé une mise en garde sur la prescription des antidépresseurs chez les adolescents qui a fait pas mal de bruit. Cette mise en garde était une conséquence attendue des conclusions à laquelle aboutissait une méta-analyse des essais thérapeutiques des nouveaux antidépresseurs, à savoir une augmentation (relativement modérée) des idées et des comportements suicidaires chez les enfants et les adolescents traités par ces produits (1).
Les protéines de l'inflammation HSP-70 : un nouveau marqueur de réponse au traitement antidépresseur ? Pouvoir prédire la réponse thérapeutique reste un objectif fondamental pour tout médecin. En psychiatrie cet aspect est longtemps resté l'objet de considérations intuitives s'accompagnant d'un taux d'incertitude élevé. La pharmacogénétique de la dépression permettrait de prédire en partie la réponse à un traitement antidépresseur, mais si de nombreux gènes ont été étudiés, les résultats sont très variables et parfois contradictoires. La Head-Shock-protein 70 (HSP70) (1) intéresse les chercheurs du fait de son implication dans de nombreux mécanismes physiologiques, mais surtout parce qu'elle possède une fonction neuroprotectrice au sein du système nerveux central lorsque celui-ci est lésé.
Modafinil et dépression bipolaire : "to switch or not to switch ?" Le modafinil est surtout connu pour son action dans le traitement de la narcolepsie, les apnées du sommeil et la somnolence diurne. Certains auteurs ont cherché un intérêt dans d¿autres pathologies (Maladie de Parkinson et Sclérose en plaques). Le mécanisme d'action n'est pas clairement établi, mais il semble se différencier des psychostimulants "classiques" : une activation sélective au niveau fonctionnel, peu d'effets addictifs rapportés et potentiel réduit d'abus et de mésusage.
La thyroïdite autoimmune et génétique du trouble bipolaire Il est admis que le trouble bipolaire est le résultat d'une interaction gène-environnement complexe, mais on connaît peu (ou mal) le poids des nombreux facteurs d'origine génétique incriminés et la manière dont ils s'additionnent entre eux pour augmenter le risque de survenue de la maladie. Ces marqueurs peuvent être biologiques, physiologiques, cognitifs, électrophysiologiques, anatomiques. L'objectif étant de déterminer si ces marqueurs peuvent être considérés comme des endophénotypes, qui répondent à la définition suivante :
Antidépresseurs : les limites d'une méta-analyse 1. Introduction Des articles remettant en question (ou pondérant) l'effet des antidépresseurs sont régulièrement publiés, réactivant la polémique sur un mode devenu assez stéréotypé, voire manichéen : l'industrie pharmaceutique y est montrée du doigt et accusée de ne publier que ce qui va dans le sens de ses intérêts en "surestimant" l'effet de ses produits. Le clinicien y perd souvent ses repères, entre la puissance de la médecine fondée sur les preuves et les réalités de son quotidien.
Création du réseau social et usage de substances psychoactives La causalité dans l'interaction gène-environnement est complexe à étudier, surtout lorsqu'il s'agit des comportements. Dès que l'on aborde ce domaine, le débat peut rapidement sortir du cadre scientifique et faire évoquer le risque de récupération politique (tout en sachant que la variabilité des comportements humains est une nécessité adaptative et ne remet pas en cause la valeur de l'égalité sociale).
Le TOC : nature ou culture ? Depuis son introduction en tant qu4entité nosographique, le Trouble Obsessionnel Compulsif (TOC) fait l4objet d4un vaste débat : plusieurs symptomatologies seraient réunies sous la même appellation et surtout différents travaux scientifiques issus surtout de l4imagerie fonctionnelle montrent que des bases neurobiologiques distinctes sous-tendent ces différences. Ces différences auraient donc aussi une origine génétique.
Psychothérapies : Le problème des "facteurs communs" Il existe quelque chose de très thérapeutique dans la relation médecin-patient, mais en mesurons-nous toute l'importance ? En connaissons-nous seulement bien les raisons, savons-nous en tirer toutes les conséquences ? Le débat sur l'efficacité des psychothérapies tend à reléguer la relation médicale au rang de "facteur commun". Elle ne serait qu'un élément parmi d'autres du dispositif psychothérapique quel qu'il soit, en ce sens dépourvu de spécificité technique et d'un intérêt secondaire. Quels sont les ingrédients de ce "facteur commun" particulier ? Quel rôle faut-il lui allouer dans le succès d'une psychothérapie ? On escamote volontiers des questions aussi générales.
Antidépresseurs : la méthode des comparaisons multiples 1. Prescrire des antidépresseurs : un art difficile Prescrire un antidépresseur n'est pas une tâche si simple : entre les réticences du patient, le défaut d'observance, les effets secondaires et les données scientifiques parfois contradictoires, le praticien a parfois du mal à faire les bons choix (ceux qui conviennent au patient). De même, les nombreuses guidelines ne parviennent pas toujours à faire le grand écart entre les données "dures" de l'Evidence Based Medecine (mais qui bien souvent répondent à des questions "larges" : efficacité, tolérance etc..) et les questions simples du quotidien du praticien. Il est rare qu'une seule publication réponde (ou permet de répondre) à toutes les questions qui peuvent se poser à propos de l'efficacité d'un traitement (tableau 1).
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Neuropsychiatrie : Tendances et Débats |
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