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PSYCHIATRIE" Le problème des schizophrénies aujourd'hui : pour une autre approche (2ème partie) Pour reprendre en la résumant l'analyse qui précédait(a), aucune des hypothèses "étio-pathogéniques" du moment (l'expression reflète le problème : qu'est-ce qui est proprement étiologique, qu'est-ce qui est proprement pathogénique ? i.e. qu'est-ce qui relève purement des causes, qu'est-ce qui relève de l'enchaînement mécanique des causes et de leurs effets sur l'organisme ?) ne se vérifie dans tous les cas de schizophrénie. Pourquoi ? On l'a vu, l'explication la plus simple est de considérer que les schizophrénies réunissent artificiellement sous un ensemble unique des affections très hétérogènes. Qu'elles correspondent à un regroupement provisoire de syndromes, en cours de démembrement étiologique. Qu'on en est avec elles à peu près comme on en était avec les fièvres au 19è siècle : fièvres dues à quoi ? Il faudra encore du temps pour y voir clair. En attendant, on en est réduit à de multiples spéculations non exclusives.
Compte-rendu de congrès : "8th World Congress of Biological Psychiatry" Le Congrès Mondial de Psychiatrie Biologique permet (entre autres) d'évaluer, tous les quatre ans, les hypothèses en cours et les nouvelles données concernant les sous-bassements neurobiologiques de la plupart des troubles psychiatriques, ainsi que les (nouvelles) directions thérapeutiques - s'il en est - éventuellement prises par les groupes pharmaceutiques dans le traitement de ces pathologies. Dans cette perspective, de nombreuses sessions, symposiums et débats étaient dévolus à la schizophrénie, à son éthiopathogénie et à son traitement ; nous évoquerons ici un symposium consacré aux modèles animaux de schizophrénie et un autre portant sur les nouveaux mécanismes d'action et les stratégies de développement des antipsychotiques.
Joueur pathologique : le placebo lui aussi joue beaucoup Le "jeu pathologique" n'a rien de bien nouveau, qu'on relise pour s'en convaincre le roman de Dostoïevski "Le Joueur", il offre un témoignage clinique extraordinaire sur la question. Mais le diagnostic est à la mode, particulièrement de l'autre côté de l'Atlantique Nord où, il est vrai, une part notable de l'économie domestique prospère grâce à lui. Nous savons tous que si la roulette, le poker et les machines à sous ont une capitale mondiale, c'est à Las Vegas qu'elle se trouve. Et nous ne sommes par conséquent guère surpris d'apprendre que les joueurs pathologiques sont légion aux Etats-Unis...
p11, protéine de l'humeur ? Le rôle fondamental que joue dans les troubles thymiques le système de transmission sérotoninergique issu des noyaux du raphé est mis à profit par les nombreux antidépresseurs inhibant la recapture de la sérotonine. L'enjeu thérapeutique est tel que d'innombrables équipes de par le monde travaillent à préciser la fonction des récepteurs sérotoninergiques impliqués dans la régulation thymique. Une équipe de pharmacologues du Karolinska Institute et du CNRS (Faculté de pharmacie de Rouen) vient peut-être d'accomplir une percée en la matière ...
Essais d'antidépresseurs : des déprimés sur mesure Pour qu'un antidépresseur soit mis sur le marché, il doit au préalable faire la preuve de son efficacité. Deux essais thérapeutiques indépendants, en double-aveugle contre placebo, sont généralement exigés à cette fin. Mais quels patients enrôle-t-on, exactement, dans ce type d'essai ? Des "vrais" déprimés, qui répondent à ce qu'on appelle des "critères d'inclusion précis". Soit des sujets présentant un état dépressif remplissant les critères diagnostiques d'une classification reconnue (DSM IV, RDC, OMS, etc.), et confirmé par l'obtention d'un score minimum aux échelles de dépression (Hamilton, MADRS, etc.). Jusque là, rien que de très normal.
Qu'est-ce qui est violent, la schizophrénie ou ce qui l'accompagne ? Chaque fois qu'un crime odieux est commis par un sujet passé par nos services ressort l'antienne d'une "violence schizophrénique". La schizophrénie agressive per se ? La plupart des psychiatres qui soignent, au jour le jour, les patients atteints d'une telle affection ne le voient pas de cet oeil. Pour eux, ces patients sont avant tout fragiles. Ils craignent par dessus tout de se faire remarquer, de commettre des actes répréhensibles, et consacrent beaucoup de leurs efforts à passer le plus inaperçus. Mais les vieux poncifs sur la maladie mentale ont la vie dure ...
Association de neuroleptiques : une étude cas-témoins Associer deux ou plusieurs neuroleptiques est une pratique clinique courante. Si elle a été longtemps prônée en France par des considérations d'ordre surtout théorique sur l'intérêt de combiner des propriétés thérapeutiques qui diffèreraient d'une molécule à l'autre (du genre effet "sédatif" + effet "désinhibiteur", ou "ataraxique" + "antiproductif", ou encore "polyvalent" + "incisif", etc.), si elle trouve encore à se justifier aujourd'hui en faisant valoir une "résistance" clinique, force est de reconnaître que l'on dispose de très peu de travaux qui se soient attachés à en évaluer objectivement les bénéfices.
Troubles de l'interaction sociale et système dopaminergique mésolimbique : rôle du BDNF Nous avons évoqué à plusieurs reprises dans NPTD le rôle majeur joué par le nucleus accumbens et les neurones dopaminergiques (DA) mésolimbiques dans l'identification et l'évaluation de la signification émotionnelle d'un stimulus, en particulier lorsque celui-ci a valeur de "récompense" (au sens large du terme), dans la genèse des états émotionnels en rapport avec cette "récompense" ainsi que dans les phénomènes d'apprentissages liés à la motivation et aux processus décisionnels qui contrôlent les mouvements dirigés vers une telle "récompense" ...
Le problème des schizophrénies aujourd'hui : pour une autre approche (1ère partie) Qu'est-ce que la schizophrénie ? Les traités de psychiatrie, la plupart des psychiatres répondent avec autorité à une telle question. La schizophrénie, aujourd'hui, c'est quelque chose de connu, de très étudié, sinon d'entièrement élucidé. Une affection qu'on estime fréquente, qui toucherait six cent mille personnes en France. Qu'est-ce que vit, qu'est-ce qu'éprouve un sujet qui souffre d'une telle affection ?
La clozapine : une success story "atypique" qui ne se dément pas La clozapine (Leponex®) fut une des avancées thérapeutiques majeures dans le traitement de la schizophrénie, notamment de la schizophrénie résistante (pour revue : 1) : plus de 10 ans après sa mise sur le marché, elle reste LA molécule de référence pour le développement de nouveaux antispychotiques. De fait, tous les nouveaux agents antipsychotiques commercialisés depuis (molécules de 3ème génération) - la rispéridone, l'olanzapine, ou bien encore la quétiapine, le sertindole et la ziprasidone non disponibles en France - sont dits "atypiques" en raison d'un profil pharmacologique et clinique qui se rapproche de celui de la clozapine.
Le problème des schizophrénies aujourd'hui : pour une autre approche (fin) L'analyse qui précède ne revient, après tout, qu'à plaider pour que nous fassions correctement notre travail de clinicien : un travail de médecin conscient de ne pas détenir la vérité sur les questions humaines difficiles, encore non résolues, qui lui sont soumises, qui privilégie l'observation individuelle pour répondre à des questions individuelles. Mais le problème, c'est que la schizophrénie et son interminable cortège d'idées reçues, de stéréotypes, de généralisations hâtives risquent de ne pas nous être très utiles dans ce travail. L'essentiel, en présence d'un problème psychologique qui nous échappe, et c'est bien le cas de la schizophrénie, reste d'observer, de se tenir à l'écoute, d'essayer de se représenter le bien-fondé d'un point de vue qui n'est pas le nôtre, de partager l'expérience que notre interlocuteur est en train de faire de lui-même.
La dépression : évolution ou révolution ? Une approche évolutionniste des troubles de l'humeur Si l'on analyse le phénomène dépressif du point de vue de la santé publique, les données sont alarmantes : il génère un coût important tant au niveau direct (en terme de consommation de soins, morbidité médicale associée), qu'indirect (baisse de productivité, arrêt de travail, chômage, impact des suicides) ou subjectif (qualité de vie, souffrance, perturbations au niveau socio-familial). Et malgré les stratégies thérapeutiques proposées, sa prévalence reste élevée, s'accompagne de rechutes fréquentes, et d'un taux de chronicité non négligeable. On ne peut voir alors en la dépression qu'un phénomène pathologique, invalidant et à traiter en priorité, et ceci en toute légitimité.
Intérêt des antagonistes cannabinoïdes dans la dépression Parce que les cannabinoïdes (CB) interviennent dans des fonctions aussi diverses que la nociception, le contrôle de l'appétit et de la balance énergétique, les processus cognitifs ou bien encore la régulation des états émotifs, les potentialités thérapeutiques putatives de ligands spécifiques des récepteurs cannabinoïdes ont toujours suscité un vif intérêt chez les industriels. A l'heure où l'on parle beaucoup de l'efficacité du rimonabant - l'antagoniste spécifique des récepteurs de type CB1 - dans le traitement du tabagisme et de l'obésité (et des troubles métaboliques associés) (pour revues récentes : voir 1,2,3,4), il convient de faire le point sur le rôle thérapeutique éventuel des antagonistes CB1 dans un domaine jusqu'alors relativement peu exploré : la dépression, et d'une manière générale, les troubles de l'humeur.
La "belle indifférence" ne fait pas la différence
Neuroleptiques et mortalité schizophrénique Les patients atteints de schizophrénie présentent un excès de mortalité par rapport à la population générale. Le suicide en est une explication, mais elle n'est que partielle. L'excès de mortalité de "causes naturelles", i.e. non suicidaire, est aussi un fait épidémiologique avéré dans les schizophrénies. Parmi ces causes naturelles, les affections cardio-vasculaires sont aujourd'hui en première ligne. Elles risquent de le devenir encore plus, au vu des effets métaboliques des neuroleptiques actuellement à la mode. Une équipe finlandaise a voulu tirer au clair les autres causes possibles de cet excès de mortalité non suicidaire des schizophrénies (1). Ses épidémiologistes ont procédé à partir d'un échantillon de huit mille habitants, parfaitement représentatif de la population finlandaise adulte.
Complications psychiatriques de l'interféron Les complications dépressives, en particulier suicidaires, des traitements par interféron sont maintenant bien connues, au point de donner lieu à un dépistage systématique avant et en cours de traitement. Sont-elles les seules à être observées ? Une équipe bordelaise s'est attachée à décrire toutes les complications psychiatriques susceptibles d'apparaître sous interféron α, dans un échantillon de 93 patients traités pour une hépatite chronique de type C (1). Trois évaluations cliniques étaient pratiquées : avant traitement, à quatre semaines puis à douze.
Même la chromatine a le "blues" Nous avons maintes fois évoqué le rôle putatif joué par le brain derived neurotrophic factor (BDNF), et d'une manière générale la neurotrophicité/neuroplasticité, dans la physiopathologie de la dépression et le mécanisme d'action - i.e délai d'action, effets prolongés au-delà de l'arrêt du traitement, etc - des antidépresseurs (pour détails, voir les numéros 19 et 20 de NPTD). De multiples mécanismes adaptatifs, au premier rang desquels figurent bien sûr des modifications de transcription (persistantes) d'un certain nombre de gènes, sous-tendent très vraisemblablement l'ensemble de ces processus. Un nouvel argument, de poids cette fois-ci, vient d'être apporté par l'étude de Tsankova et coll. (1) en faveur d'une telle hypothèse.
Les psychostimulants ont du succès La vogue que connaît actuellement la thérapeutique du "trouble hyperactivité avec déficit de l'attention" (le THADA de nos publications pédopsychiatriques françaises) par les psychostimulants amphétaminiques ou apparentés ne risque-t-elle pas de se solder un jour ou l'autre par quelques retombées toxicomaniaques ? Que nenni, répondent en ch¿ur les adeptes de ces traitements, car leurs formes galéniques actuellement commercialisées permettent de pallier à tout risque de détournement. Il est vrai que quelques travaux expérimentaux tendent à le confirmer (1). Mais hélas, chercher à stimuler par tous les moyens disponibles ses circuits dopaminergiques est un vice apparemment aussi vieux que les mammifères. Et les chiffres d'abus et de toxicomanie aux psychostimulants qui commencent à poindre, dans les études épidémiologiques américaines, semblent le confirmer, une fois de plus.
TNFα : un argument de plus pour la dépression mais pas l'anxiété Le rôle putatif joué par les cytokines pro-inflamatoires - en particulier l'interleukine-1 (IL-1), l'IL-6 et le tumor necrosis factor (TNF)α - dans la dépression reste un sujet largement débattu. Ces molécules sont, chez l'animal comme chez l'homme, largement responsables des profondes modifications physiologiques et comportementales qui accompagnent l'état fébrile caractéristique de toute maladie d'origine infectieuse et/ou inflammatoire(c). Parce que certaines composantes de ce comportement de maladie ne sont pas sans rappeler nombre des symptômes qui caractérisent les troubles dépressifs majeurs (pour revues : 1-5) et parce que les cytokines activent l'axe corticotrope tout en altérant le bon fonctionnement des systèmes monoaminergiques, en particulier sérotoninergique, on a longtemps pensé - et l'on pense toujours - qu'il pourrait exister une relation de cause à effet entre cytokines et dépression.
L'Agence européenne des médicaments et les psychotropes L'Agence européenne des médicaments (EMEA : European Medicines Agency), dont le siège se trouve à Londres (1), représente l'organe de l'Union européenne chargé d'évaluer l'efficacité et la sécurité des médicaments. L'un de ses objectifs principaux est d'unifier les procédures d'évaluation et de mise sur le marché des médicaments appliquées par les pays membres.
Patients difficiles : la leçon des échecs Nos confrères anglais montrent plus de sens pratique que nous. Plutôt que de disserter interminablement sur les raisons qui font que certains patients atteints de troubles psychotiques sont, plus que les autres, "non-compliants", que leurs soins régulièrement se voient mis en échec, ils ont mis sur pied des équipes spécialisées qui se consacrent entièrement aux cas les plus difficiles à faire participer à un programme thérapeutique. Assertive outreach teams, appelle-t-on ces équipes dans le langage "managérial" qui sévit actuellement outre-Manche. Assertive outreach team, cela pourrait se traduire à peu près par "équipe chargée de ceux qui échappent", i.e. des patients les plus récalcitrants.
Conversion hystérique et imagerie fonctionnelle Le trouble conversif constituerait-il une pathologie à part ? Vécu comme une réalité par le patient, l'absence de signes objectifs à l'examen la fait considérer comme une "pathologie sans substrat" par le clinicien. Une fois le diagnostic posé, la médecine "somatique" s'en remet à la psychiatrie et la "pathologie sans substrat", qui l'avait défiée sur son propre terrain, ne mérite plus son intérêt. Or, si la clinique de ce trouble est bien connue, les motivations précises qui le sous-tendent restent sujettes à l'interprétation et les mécanismes exacts qui la produisent sont encore mal compris. Ainsi, le fait de ne pas retrouver de lésion explicative dans le cerveau exclue t-il la possibilité d'un dysfonctionnement au sein de ce même organe ? Les conditions environnementales, les conflits, les stress et autres traumatismes ne pourraient-ils pas modifier l'activité cérébrale au point de provoquer alors un trouble pseudo-neurologique ?
Dépression gériatrique de début tardif, troubles cognitifs et évolution démentielle La dépression gériatrique (DG) est hétérogène. Certains patients ont eu des épisodes dépressifs récurrents depuis leur jeune âge (DG de début précoce, DGDP) et chez d'autres le premier épisode dépressif est survenu tardivement, à la soixantaine ou plus (DG de début tardif, DGDT). Globalement les patients DGDT se distinguent par les caractéristiques suivantes (1) i) moins d'antécédents familiaux de troubles de l'humeur ii) plus de troubles neurologiques et/ou somatiques chroniques, et plus de traitements médicamenteux dont la prise ou l'arrêt peuvent perturber l'humeur (tableau 1) iii) une apathie ou au contraire une agitation ainsi qu'une hypocondrie plus fréquentes iv) moins de sentiments de culpabilité et d'idéations suicidaires ...
36th Annual Meeting - Society for Neuroscience (14-18 octobre 2006 - Atlanta - Etats-Unis) Parmi les très nombreuses thématiques abordées au 36e congrès de la Société Américaine des Neurosciences, nous avons choisi de rapporter essentiellement les communications affichées ayant trait aux liens entre la physiopathologie de la dépression, le système sérotoninergique (5-HT) et le brain-derived neurotrophic factor (BDNF). Depuis la mise en évidence, tout du moins chez le rongeur, d'une augmentation de l'expression du BDNF et de la neurogenèse dans l'hippocampe à l'issue d'un traitement antidépresseur, les études dévolues au rôle putatif joué par ce facteur neurotrophique dans le mode d'action des antidépresseurs et dans la dépression en général ont été légion - nous en avons parlé à de nombreuses reprises dans Neuropsychiatrie Tendances et Débats -, mais force est de constater que cette hypothèse d'une altération de la neurotrophicité/neuroplasticité dans la dépression et de sa modulation par les traitements antidépresseurs est loin d'être clairement établie (cf. infra).
Neuro-imagerie des troubles du spectre autistique Il est devenu usuel de réunir sous l'étiquette générale de "troubles du spectre autistique" l'autisme typique, dit "de Kanner", les autismes "de haut niveau" et le syndrome d'Asperger. La prévalence globale de cet ensemble pathologique est aujourd'hui estimée à 0,6 %, soit à peu près la moitié de celle des schizophrénies. Sa causalité demeure largement inconnue : on s'accorde à penser qu'elle ne peut être que le produit, aussi varié qu'hétérogène, d'interactions complexes entre des facteurs génétiques et des facteurs environnementaux. Ce qui revient à énoncer, en une phrase de généralités, à peu près tout ce que l'on sait pour le moment. Dans quelques cas bien déterminés toutefois, une étiologie précise peut être mise en évidence, telle qu'une rubéole foeto-maternelle par exemple.
Schizophrénie et criminalité La schizophrénie est-elle une affection criminogène ? Ses représentations sociales sont telles que le public en est intimement convaincu. Mais les épidémiologistes peinent à le montrer, la question a été déjà évoquée dans ces pages (1). Une récente étude, qui a le mérite d'être d'envergure nationale, ce qui lui confère plus de poids qu'aux autres, permet d'apprécier un peu mieux la dimension réelle du problème (2). Ses auteurs ont analysé tous les homicides qui ont été commis en Angleterre et au pays de Galles entre 1996 et 1999. Soit un total de 1594 homicides, en rangeant sous cette dénomination générale "d'homicide" les meurtres, les assassinats et les infanticides. Toutes les expertises psychiatriques demandées (elles sont en fait systématiques en cas d'homicide), que soit pendant l'instruction ou pour le procès, ont été soigneusement revues, afin de déterminer s'il existait chez l'auteur un éventuel trouble mental, en s'appuyant sur l'histoire clinique, l'existence de symptômes évocateurs pendant le crime, les antécédents psychopathologiques, un verdict de responsabilité atténuée en raison d'une altération du discernement au moment des faits, une injonction de soins psychiatriques prononcée par les juges.
Etat-limite : les représentations évoluent L'état-limite n'a pas bonne presse. Les patients auxquels est attribué un tel diagnostic passent pour plus difficiles à soigner que les autres. Leur prise en charge psychothérapique donne lieu à des complications, ils commettent des passages à l'acte imprévisibles, des tentatives de suicide inquiétantes, etc. L'évolution est chronique, le pronostic réputé sévère. Le tableau est plutôt sombre, mais il pourrait changer, comme s'emploie à le montrer un éditorial stimulant du British Journal of Psychiatry (1). Deux études de suivi prospectif - c'est ce qui en fait tout leur intérêt - constatent que la majorité des patients "limites" présentent en fait une atténuation significative de leurs symptômes plus tôt qu'il n'est coutumier de le décrire (2,3). Au bout de 6 ans d'évolution, 3 patients sur 4 ayant reçu un diagnostic d'état-limite suffisamment grave pour avoir imposé une hospitalisation, remplissent des critères standardisés de rémission.
L'argent, nouveau produit de substitution Un récent éditorial du British Journal of Psychiatry s'emploie à sensibiliser nos confrères d¿outre-manche à un traitement très efficace, et surtout remarquablement bien toléré, qui a été mis au point aux Etats-Unis pour la prise en charge des toxicomanies, le contingency management (1). Si la traduction littérale en Français risque de prêter à sourire ("gestion des hasards", au sens de "gestion des rechutes qui ne préviennent pas"), le principe en paraîtra aussi sérieux que convaincant. Il consiste à récompenser, grâce à ce que ses concepteurs appellent, techniquement parlant, des "renforcements positifs", chaque progrès accompli par le patient vers l'abstinence. On lui remet par exemple un bon d'achat, à chaque fois que son contrôle d'urine revient négatif en consultation. Le thérapeute gère pour chaque patient un équivalent de compte bancaire clinique sur lequel sont enregistrés les bons successivement gagnés.
Scopolamine et dépression : la panacée ? Malgré l'utilisation de molécules ayant des mécanismes d'actions variés sur le plan aminergique, le taux de non répondeur et de répondeurs partiels reste élevé, avec un délai d'action qui reste inchangé. La recherche d'autres agents, pouvant agir différemment ou accélérer la réponse est donc nécessaire. Les auteurs explorent une voie intéressante, celle de la scopolamine, agent antiparkinsonien, antiémétique et antivertigineux. Des travaux expérimentaux tendent à démontrer que le système cholinergique est impliqué dans la physiopathologie de la dépression. On a constaté que la physostigmine (agoniste muscarinique utilisé dans les troubles dyspeptiques) aggravait la symptomatologie dépressive chez le déprimé et inversait la symptomatologie maniaque chez le bipolaire (symptômes dépressifs francs). Par ailleurs, l'utilisation d'agonistes muscariniques chez le déprimé entraîne des modifications polysomnographiques (des marqueurs d'hypersensibilité de ce système se manifestant par une réponse neuroendocrinienne et pupillaire plus importante).
Le récepteur 5-HT7 : nouvelle cible thérapeutique dans l'anxiété et la dépression ? Bis repetita Nous évoquions dans le n°27 de NPTD le rôle possible joué par le récepteur sérotoninergique 5-HT7 dans l'anxiété et la dépression ainsi que dans l'efficacité thérapeutique des antidépresseurs (NPTD n°27, p 65-66). Les arguments en faveur d'une telle hypothèse étaient pourtant ténus : des souris knock-out dépourvues du gène du récepteur présentaient un comportement de type "antidépresseur" dans le test de la nage forcée et le test de suspension par la queue, mais un comportement en tous points comparable à celui des animaux témoins dans le labyrinthe en croix surélevée et le test des 2 compartiments clair/obscur, modèles classiques "d'anxiété" (1,2,3). En outre, l'administration systémique de SB-258719, un antagoniste des récepteurs 5-HT7, reproduisait chez les animaux témoins l'effet "antidépresseur" observé dans le test de la nage forcée, mais uniquement au cours de la phase active (nocturne).
Polymorphisme du gène du BDNF : implications possible dans l'anxiété On connaît l'importance du rôle joué par les événements "stressants" de la vie dans l'apparition et le déroulement des troubles anxieux et/ou dépressifs, les individus ayant subi de tels événements ne présentant pas pour autant ces symptômes. Nous avons évoqué à plusieurs reprises dans Neuropsychiatrie : Tendance et Débats l'importance du polymorphisme de certains gènes - en particulier le gène du transporteur de la sérotonine - dans cette variabilité individuelle et dans la vulnérabilité face au "stress" (au sens large du terme) qui en découle et à ses effets anxiogènes et/ou dépressiogènes. Il est un gène dont le polymorphisme, découvert relativement récemment, n'a pas encore été évoqué : il s'agit du gène codant pour le brain derived neurotrophic factor (BDNF), dont le rôle dans la survie et la différenciation neuronale ainsi que dans la plasticité synaptique n'est plus à établir, mais qui pourrait également intervenir dans la physiopathologie de la dépression (pour revues : voir NPTD n°20 et 21 et page 53 de ce même numéro).
ProTREKtion contre la dépression TREK-1(c) est l'un des membres de la famille (nombreuse : ils sont 17 au total) des canaux potassium. Ouvert dans des conditions physiologiques (c'est à dire au potentiel de repos de la membrane), il présente une faible activité basale et participe essentiellement aux courants "de fond" et "de fuite" qui permettent le maintien du potentiel de repos et s'opposent aux brusques dépo- ou hyperpolarisations membranaires. TREK-1 joue par conséquent un rôle clé dans l'excitabilité globale du neurone (pour revues : 1,2). Exprimé en quantités importantes dans le cortex préfrontal, l'hippocampe, le nucleus accumbens, l'amygdale et l'hypotalamus, régions impliquées dans les nombreux troubles (cognitifs, émotifs, motivationnels) qui caractérisent la dépression (3), il est en fait activé, au même titre que TRAAK, par les tensions, par l'acide arachidonique extracellulaire et de nombreux autres acides gras polyinsaturés. Il est inhibé (ce n'est pas le cas de TRAAK) par les activateurs des protéines kinases A et C, ce qui montre clairement que TREK-1 peut être régulé par les nombreux récepteurs membranaires couplés aux protéines G ayant pour effecteurs l'adénylate cyclase ou la phospholipase C.
L'espoir, composante primordiale de l'effet placebo Tout thérapeute le sait, l'attente que ses patients manifestent à l'égard de son traitement représente une attitude à laquelle il se doit de prêter la plus grande attention, et qu'il est préférable d'entretenir (dans les limites de l'honnêteté intellectuelle autorisées par la science, là est tout le problème), s'il veut accroître ses chances de réussir. Et cela d'autant plus que le succès thérapeutique est nullement garanti d'avance. C'est particulièrement le cas des états dépressifs, dont 30 à 50 % ne répondent pas au premier antidépresseur qui est prescrit, et dans lesquels les effets de transfert et de suggestion sont souvent si importants. Si bien que lorsqu'on se voit contraint de changer d'antidépresseur, on s'efforce en général de prescrire un produit attendu par son patient, bien accueilli par lui, qui suscite son anticipation positive, un espoir au moins relatif de sa part.
Eliminer les déficients mentaux ? L'American Journal of Psychiatry était pour On sait que les psychiatres nazis ont mis beaucoup de zèle à faire bénéficier les malades mentaux allemands de la "solution finale" (1). On sait moins que les psychiatres américains, à la même époque, se posaient très sérieusement la question eux-aussi d' "euthanasier" (l'euphémisme avait alors cours pour désigner cette variété hygiénique d'assassinat) les "déficients mentaux". Un récent article publié dans une revue d'histoire de la psychiatrie s'attache à exhumer les pièces du débat auquel l'American Journal of Psychiatry avait ouvert ses pages en 1942 : elles sont aussi révélatrices que dérangeantes (2).
Le récepteur 5-HT7 : une nouvelle cible thérapeutique dans la dépression ? Certains antidépresseurs (e.g l'amitriptyline) et antipsychotiques (e.g la clozapine) présentent, entre autres, une forte affinité pour le récepteur sérotoninergique de type 7 (5-HT7). En outre, un traitement chronique par divers antidépresseurs (fluoxétine, miansérine, imipramine, désipramine, clorgyline ou néfazodone) entraîne chez le rat une down-regulation de ce récepteur dans l'hypothalamus (1) : autant d'arguments en faveur d'un rôle possible du récepteur 5-HT7 - largement distribué dans des régions limbiques (amygdale, hippocampe, cortex, septum) mais également dans le thalamus et l'hypothalamus, dont le noyau suprachiasmatique (2) - dans l'efficacité thérapeutique de certains antidépresseurs et antipsychotiques.
La lithiémie au doigt ? Mesurer la lithiémie des patients à partir d'un micro-prélèvement de sang effectué sur la pulpe d'un doigt, à la manière d'un dextro, c'est ce que nous propose désormais un laboratoire du New Jersey. On perçoit vite les avantages qui pourraient être retirés d'une méthode aussi pratique : lithiémies instantanées (à peine 2 minutes seraient nécessaires), faciles à prélever, répétables, qui évitent le long détour par un laboratoire d'analyses médicales, etc.
Le noyau sous-thalamique : une nouvelle cible dans le traitement de l'addiction ? Nombre de structures des ganglions de la base classiquement impliqués dans le contrôle de l'activité motrice interviennent également dans le traitement d'informations limbiques et dans la modulation des processus émotifs et motivationnels (par exemple 1,2,3,4). C'est le cas du noyau sous-thalamique (NST), qui assure une fonction motrice intégrative complexe au sein des ganglions de la base mais est aussi impliqué dans la régulation de l'affect et de certains comportements motivationnels. Ainsi, la stimulation à haute fréquence ou la lésion bilatérale du NST induisent-elles une nette amélioration de nombre des troubles moteurs qui caractérisent le malade parkinsonien mais ont dans le même temps des effets sur l'humeur (dépression) et la motivation alimentaire (boulimie) (5,6,7,8).
Importance du stress dans la dépression : rôle du transporteur de la sérotonine et impact sur les interactions amygdalo-cingulaires Nous avons déjà évoqué le rôle joué par le polymorphisme du transporteur de la sérotonine (5-HTT) dans la vulnérabilité face aux événements "stressants" de la vie et à leurs effets dépressiogènes : le polymorphisme du 5-HTT réduit l'influence exercée par les événements "stressants" sur la dépression (pour détails, voir NPTD n°21 p 30). Par rapport aux individus homozygotes pour l'allèle long (l/l), les individus porteurs d'une ou deux copies de l'allèle court du 5-HTT (hétérozygotes c/l et homozygotes c/c) présentent plus souvent un syndrome dépressif bien caractérisé ou des symptômes dépressifs, et ils font plus souvent des tentatives de suicide en rapport avec des événements stressants (1)
Bientôt la télépsychiatrie Les dépressions augmentent, les psychiatres coûtent cher, les ressources sont limitées. Comment ne pas être inquiet devant le désastre financier qu'annonce, nécessairement, une pareille équation ? Les assureurs médicaux privés en ont assez de devoir consulter des psychiatres onéreux pour soigner leurs angoisses. Ils se sont creusés les méninges, ils ont eu une idée. Elle est lumineuse, comment ne pas y avoir songé plus tôt ? Pour réduire la facture, il suffit d'épargner sur ce qui coûte le plus cher. Pas tellement les antidépresseurs, comme voudraient nous le faire croire les mauvaises langues, mais les psychiatres. Quand vous faîtes le décompte de ce que coûte un psychiatre, des interminables années de sa formation à la longue retraite dont il bénéficiera, sans même faire le calcul des faiblesses notoires de son rendement horaire, cela vous saute aux yeux comme au portefeuille, mieux vaut carrément s'en passer.
La liberté d'aller et venir des patients hospitalisés La génération soixante-huit prend de l'âge, elle se soucie des conditions dans lesquelles se passera sa vieillesse. Il est grand temps en effet de libérer la vieillesse, surtout quand elle se trouve hospitalisée. La Fédération hospitalière de France vient d'organiser, sous l'égide de l'ANAES (Agence Nationale d'Accréditation et d'Evaluation en Santé), une conférence de consensus consacrée à la liberté d'aller et venir des personnes hospitalisées en établissement de soin. Une conférence courageuse, menée avec une grande hauteur de vues, qui n'hésite pas à mettre, dignement, les pieds dans le plat, pour traiter d'un sujet que les équipes soignantes ont plutôt tendance à esquiver.
Les effets délétères du stress : rôle des molécules d'adhésion cellulaire Les effets délétères du stress sur la structure et la fonction de certaines régions cérébrales, notamment l'amygdale et surtout la formation hippocampique, sont bien caractérisées : le stress, lorsqu'il est subi de façon chronique, altère les capacités plastiques de l'hippocampe, la morphologie des cellules pyramidales hippocampiques (en particulier dans la région CA3), et la neurogénèse des grains du gyrus dentelé (pour détails, voir NPTD n° 20, p15-26). Ces effets sur la plasticité synaptique, la trophicité neuronale et la neurogénèse hippocampique ont de profonds retentissements cognitifs, les capacités d'apprentissage et de mémoire de l'animal étant alors fortement altérées (pour revue : 1,2). Ils sont d'autant plus nocifs qu'ils semblent perdurer au-delà de la période de stress : par exemple de jeunes rats soumis à différents types de stress (physiques ou sociaux) au cours de leur période pré-pubaire (à l'âge de 4 semaines) présentent, à l'âge adulte, une réduction marquée de leur volume hippocampique, liée à une inhibition de la croissance des cellules pyramidales de CA1 et CA3 ainsi que des grains du gyrus dentelé (3).
Effets secondaires dopaminergiques des ISRS La généralisation de l'usage des antidépresseurs inhibant sélectivement la recapture de la sérotonine (les fameux ISRS) a rendu plus visibles certains de leurs effets indésirables, au départ considérés comme rares ou inexistants. Une récente revue de la littérature attire l'attention sur plusieurs d'entre eux habituellement laissés dans l'ombre, en proposant de les regrouper en raison de leurs mécanismes communs, qui seraient tous, peu ou prou, de nature dopaminergique. Un tel regroupement prête certainement à discussion. Est-il si justifié ? A-t-on la preuve, pour chaque effet indésirable considéré, d'un mécanisme dopaminergique prépondérant ?
Neuroleptiques : les femmes diffèrent des hommes Nos confrères américains se montrent soucieux de concilier l'égalité démocratique avec le respect des différences. Hommes et femmes sont égaux, mais, on le sait, ils sont aussi différents. Doit-on en déduire, par exemple, qu'ils ne réagissent peut-être pas de la même manière aux neuroleptiques ? Qu'il convient de suivre des précautions particulières dans le maniement de ces produits en fonction du sexe de l'intéressé(e) ? Existerait-il une pharmacocinétique féminine et une pharmacocinétique masculine des antipsychotiques ? Quand on s'attaque aux différences sexuelles, beaucoup de questions se posent. Une revue générale de la littérature de l'American Journal of Psychiatry s'efforce de répondre à un certain nombre d'entre elles à propos des traitements neuroleptiques, sous l'oeil vigilant de l'association américaine des psychiatres féministes.
Cyto-architecture du cortex temporal dans la schizophrénie On ne compte plus les publications d'imagerie cérébrale mettant en cause une altération des structures temporales dans les schizophrénies. La majorité des mesures de la circonvolution temporale supérieure et du planum adjacent, par exemple, concluent à leur rétraction significative. Les deux aires sont par ailleurs régulièrement décrites à l'imagerie fonctionnelle comme le lieu d'une activation spécifique durant les phases d'hallucinations auditives. Ce second résultat n'a en soi rien d'étonnant : que les aires auditives fonctionnent quand on entend des voix est plutôt dans l'ordre des choses. Le premier en revanche conduit à s'interroger sur l'intégrité du cortex temporal.
Troubles cognitifs des schizophrénies : la part anticholinergique Les schizophrénies s'accompagnent de troubles cognitifs dont la sévérité se trouve étroitement associée à leur pronostic. Ces troubles sont inconstants (ils sont absents dans 30 % des cas environ [1]), et lorsqu'ils sont présents, ils varient d'un sujet à l'autre, d'un domaine cognitif à un autre, ainsi qu'avec le cours de la maladie. Ils peuvent être présents d'emblée, faire partie des antécédents prémorbides ou ne se dévoiler qu'après les premières décompensations psychotiques. Leur évolution est par la suite le plus souvent stable, ce qui a fait dire que les schizophrénies obéissaient à un modèle d'encéphalopathie statique. Mais ils peuvent, rarement, s'aggraver (notamment lors des débuts tardifs, voir ci-après p. 38), comme ils peuvent rétrocéder spontanément, à l'occasion d'une amélioration clinique, voir même disparaître, ou à tout le moins se faire indétectables cliniquement, en période de rémission (2).
Timing cortical des hallucinations auditives Lorsqu'elles s'attachent à repérer les zones corticales qui s'activent quand un patient atteint de schizophrénie signale qu'il "entend ses voix", la majorité des études d'IRM fonctionnelle conclut que deux régions différentes se trouvent en cause : l'une frontale, l'autre temporale. La première correspond manifestement aux zones liées à la production du langage, la seconde à celles de l'audition. Ces travaux confirment donc ce qu'on savait déjà, à savoir qu'une hallucination auditive met en jeu au moins deux activités neuro-cognitives distinctes, idéo-linguistique d'une part, acoustico-verbale de l'autre. Un autre aspect de ces travaux qui n'est pas si nouveau non plus, c'est que leurs auteurs divergent sur le rapport qu'il convient d'établir entre ces deux formes d'activité.
Perception des visages et de la voix chez les autistes Une des principales hypothèses avancées pour expliquer le déficit des interactions sociales chez les autistes est celle d'une perturbation du processus cognitif, dit "théorie de l'esprit", qui permet l'analyse des dispositions d'esprit et des intentions d'autrui (1). Cette capacité dépend de la "perception sociale", à savoir le traitement de tous les stimulus sensoriels doués d'une signification sociale (visage, voix, direction du regard, mouvements du corps...)
L'akathisie sous-diagnostiquée L'akathisie n'a pas disparu avec les nouveaux antipsychotiques, elle est seulement devenue moins apparente avec eux et encourt donc encore plus le risque d'être méconnue. Ceci est particulièrement préjudiciable pour les patients qui en souffrent : sa prolongation est difficile à supporter, elle s'associe à un risque accru de détérioration clinique et de raptus suicidaire ou violent. Afin d'alerter les cliniciens sur la question, un collègue japonais a dressé une liste des causes principales de sa méconnaissance persistante.
Schizophrénies tardives Les schizophrénies qui débutent tard, passée la cinquantaine (les "PHC" de notre nosographie traditionnelle) sont-elles le signe avant-coureur d'une démence ? La question se pose de longue date. Elle reste controversée, principalement du fait de l'absence de suivi prospectif et du manque d'accord sur les critères diagnostiques de schizophrénie tardive et de démence utilisés. Une équipe australienne a voulu en savoir plus.
Les effets trophiques de l'olanzapine et de la fluoxétine sur l'hippocampe et le cortex préfrontal Les effets des traitements antidépresseurs sur la trophicité et la plasticité de la formation hippocampique ont déjà été évoqués dans cette revue (1,2). Pour mémoire, rappelons que l'administration répétée d'antidépresseurs de différentes classes, de lithium ou d'électrochocs chez le rongeur induit la genèse de nouveaux grains dans le gyrus dentelé hippocampique, via l'up-regulation d'un facteur neurotrophique, le Brain-Derived Neurotrophic Factor.
Antidépresseurs et placebo Au moins la moitié des essais cliniques des antidépresseurs mis sur le marché depuis une vingtaine d'années ne montrent pas de différence d'efficacité entre le produit actif et un placebo... Khan et coll. (1) ont cherché à identifier les facteurs méthodologiques et les caractéristiques des patients qui diffèrent entre essais positifs et essais négatif
La sous-unité α4 du récepteur nicotinique et les propriétés addictives de la nicotine Nous avions déjà évoqué le rôle crucial joué par la sous-unité β2 du récepteur nicotinique dans les propriétés addictives de la nicotine (voir pour détails NPTD n°1) (1,2). Rappelons pour mémoire que les récepteurs-canaux nicotiniques de l'acétylcholine sont des pentamères : ils comportent au moins 2 sous-unités α, dont chacune est munie d'un site récepteur pour l'acétylcholine, et le reste du récepteur est constitué, pour ce qui est de la forme neuronale du système nerveux central, de sous-unités de type β, du moins chez la souris (figure 1).
Le blocage précoce du transporteur de la sérotonine altère le comportement émotionnel Nous avons déjà abordé le rôle clé joué par le polymorphisme du gène codant pour le transporteur de la sérotonine (5-HTT) dans le stress et la dépression. En effet, face aux événements "stressants" de la vie et à la dépression qui peut en découler, nous ne sommes pas tous égaux selon notre génotype : la présence de l'allèle court du 5-HTT, qui réduit l'expression du transporteur et entraîne par conséquent une recapture moindre de 5-HT et un déficit (relatif) de la transmission 5-HT, augmente le risque de survenue d'épisodes dépressifs après un (ou plusieurs) stress (pour détails voir NPTD n°21 page 30).
Rôle des récepteurs nicotiniques dans l'effet de certains antidépresseurs De nombreux antidépresseurs, notamment les tricycliques, ont un mécanisme d'action pléïotrope mettant en jeu plusieurs systèmes de neurotransmission. Parmi leurs cibles (multiples) possibles, les récepteurs nicotiniques : nombre d'études moléculaires, physiologiques ou comportementales ont en effet montré que plusieurs tricycliques, des ISRS et certains antidépresseurs atypiques agissent comme des antagonistes non-compétitifs des récepteurs nicotiniques (1,2,3,4,5).
Schizophrénies symptomatiques : Le diagnostic différentiel médical des tableaux schizophréniques Tel qu'il se pose aujourd'hui, le diagnostic de schizophrénie est un diagnostic d'élimination : le diagnostic d'une affection idiopathique, dépourvue de signe pathognomonique, que l'on se résout à ne retenir qu'après avoir éliminé un vaste ensemble de causes susceptibles d'être à l'origine du tableau présenté. Le DSM IV, l'ICD 10 sont sur ce point formels : pour ces deux écoles psychiatriques, un diagnostic de schizophrénie ne peut être fait qu'à l'issue de deux diagnostics différentiels complémentaires. L'un médical : "la perturbation n'est pas due aux effets physiologiques directs d'une substance (drogue, médicament) ou à une affection médicale générale" (DSM IV, critère E). L'autre psychiatrique : "exclusion d'un trouble schizo-affectif et d'un trouble de l'humeur" et clarification des "relations du tableau avec un trouble envahissant du développement" (critères D et F, ibid.).
L'autisme : un trouble du développement du cerveau dès la naissance Les études anatomiques (post-mortem ou d'imagerie) menées pendant les deux dernières décades ont clairement montré que l'autisme est la conséquence d'un trouble du développement du système nerveux central. Les causes de ce dernier ne sont pas totalement élucidées mais des facteurs génétiques et/ou environnementaux sont probablement les principaux responsables dans un grand nombre de cas (pour détails, voir le n° 5 de NPTD ; pour revues récentes 1,2). Quoi qu'il en soit, les études post-mortem font état d'anomalies structurales du cervelet, du tronc cérébral et du système limbique, et les études d'imagerie mettent en avant une augmentation globale du volume cérébral portant sur le tissu cérébral et sur les ventricules latéraux (3,4,5,6).
Complications diabétiques des antipsychotiques atypiques L'un des grands problèmes que posent les antipsychotiques atypiques est la survenue de troubles métaboliques, notamment d'une hyperglycémie évoluant fréquemment vers un diabète de type 2, avec toutes les complications que l'on peut en attendre, accidents d'acidocétose et comas diabétiques compris. Les enjeux de santé publique ne sont pas minces car ces produits sont maintenant de plus en plus prescrits - leurs indications officielles ne cessent de s'étendre -, souvent pour de très longues périodes. Les fabricants sont donc inquiets : ils pensaient tirer profit de l'image de meilleure tolérance cognitive et neurologique de ces nouveaux produits pour inciter les prescripteurs à renoncer définitivement aux neuroleptiques classiques.
Epidémiologie des schizophrénies : stress de la vie urbaine ? Grippe foetale ? Les Suédois, qui tiennent scrupuleusement à jour un registre national des motifs d'hospitalisation, peuvent s'offrir le luxe de tester une hypothèse épidémiologique à l'échelle de tout leur pays. L'avantage n'est pas négligeable : comment contester des résultats obtenus sur l'ensemble des sujets d'une nation ? Il vous sera par exemple plus aisé d'affirmer que la vie des villes favorise plus les troubles psychiatriques que la vie des champs si vous détenez la réponse pour tous les citadins et tous les paysans que pour un minuscule échantillon, que par diverses pondérations vous vous serez efforcés de rendre "représentatif". Vivre en milieu urbain accroît-il le risque de décompensation psychotique ou dépressive ?
Rein et lithium Le lithium est toxique pour la fonction rénale, certes, mais dans quelles proportions ? Une petite étude rétrospective de patients traités au long cours par du lithium nous apporte de nouveaux éléments de réponse. L'évolution des créatininémies de 114 sujets traités pendant 4 à 30 ans a été retracée. Si l'on retient comme seuil de définition de l'insuffisance rénale une créatinine supérieure à 15 mg/l, 21 % des patients ont développé une insuffisance rénale sous lithium.
Un billet d'humeur La littérature psychiatrique, qu'elle soit "fondamentale" ou "clinique", devient de plus en plus pauvre, pour ne pas dire stérile. Les articles "cliniques" rendent compte presque exclusivement d'études de neuroimagerie fonctionnelle et d'essais thérapeutiques. La neuroimagerie fonctionnelle (dont nous aimerions bénéficier en France) a certes permis d'identifier avec plus ou moins de constance des régions cérébrales dont le dysfonctionnement est lié aux symptômes cliniques.
Complications neuropsychiatriques de la stimulation cérébrale profonde La stimulation cérébrale par implantation d'électrodes au niveau des noyaux sous-thalamiques est devenue une thérapeutique de référence dans la maladie de Parkinson en situation d'impasse médicamenteuse. Son efficacité, qui peut être spectaculaire, a déclenché un engouement dont on est pas sûr qu'il soit toujours bien mesuré. Le Comité Consultatif National d'Ethique a récemment plaidé en faveur de son utilisation expérimentale dans les TOCs "résistants", arguant du fait qu'il s'agit d'une thérapeutique possiblement efficace dans cette indication "désespérée", qui présente l'avantage d'être "pratiquement dépourvue de complications" (1,2).
Troubles du neurodéveloppement et schizophrénie Deux principaux types d'observations ont permis de penser que des troubles du neurodéveloppement contribuent, au moins pour partie, à la pathogénie de la schizophrénie : les anomalies morphologiques et cytoarchitecturales des cerveaux de schizophrènes (1), et le développement à l'âge adulte de troubles (comportementaux et neurobiochimiques) de "type schizophrénique" chez l'animal dont le cortex préfrontal a été privé de ses afférences hippocampiques en période néonatale (2).
Amygdale, hippocampe et autisme L'équipe de David Amaral (Californie) mène une série d'études en IRM structurale visant à mieux préciser la neuropathologie des troubles autistiques. Elle vient de publier des résultats intriguants concernant l'amygdale et la formation hippocampique (1). L'étude a été menée avec quatre groupes de sujets âgés de 7.5 à 18.5 ans : des autistes avec ou sans retard mental (respectivement n = 18 et n = 22), des patients souffrant d'un syndrome d'Asperger (n = 21) et des sujets contrôles (n = 22)... Une fois de plus ce type d'étude peut nous faire pâlir d'envie, tant il est encore difficile d'obtenir une IRM dans nos hôpitaux...
Polymorphisme du gène du transporteur de la sérotonine : association avec le comportement suicidaire dans certains troubles psychiatriques Nous avions déjà évoqué dans le n° 12 de NPTD une association possible entre le polymorphisme du gène du transporteur de la sérotonine et le comportement suicidaire. Deux études venaient de mettre en évidence une association entre l'allèle "court" du transporteur et un comportement suicidaire, en particulier, lorsque celui-ci est violent (i.e fait appel à des moyens violents tels que l'utilisation d'armes à feu, la pendaison, etc.) (1,2).
Influence du comportement maternel sur la descendance : une interaction gène/environnement typique On admet aisément que la façon dont une mère élève sa progéniture a de profonds retentissements sur le comportement de celle-ci, notamment à l'âge adulte. Par exemple, chez le rat, le comportement maternel a un impact considérable sur les réactions de défense et la réponse au stress de la descendance (pour revue : 1). Il existe en effet deux types de comportement maternel extrêmes chez la rate lors de la première semaine de lactation : un comportement maternel (CM) parti-culièrement élevé, caractérisé par des léchages/toilettages fréquents des petits et une attitude protectrice vis-à-vis de la portée consistant pour la mère à faire ostensiblement le "dos rond" tout en dépliant ses pattes postérieures (arched-back nursing) ; un comportement maternel faible, caractérisé par peu de léchages/toilettages et une attitude de arched-back nursing peu marquée.
157 ème congrès de l'American Psychiatric Association : le psychisme dissout dans les psychotropes Le 157 ème congrès de l'American Psychiatric Association (APA) s'est tenu cette année à New York, au début du mois de mai. A elle seule, sa devise composait tout un programme : dissolving the mind-brain barrier. "Faisons tomber la barrière entre psychisme et cerveau", s'est efforcée de nous convaincre la présidente en titre de l'APA, Marcia Kraft Goin, dans une allocution d'ouverture qui irradiait d'optimisme. Le psychisme agit sur le fonctionnement cérébral, de même que les traitements psychotropes agissent sur le psychisme, devait-elle en substance argumenter. Dans ces conditions, le défi de la psychiatrie ne peut être qu'obvie : il nous faut intégrer la psychothérapie aux psychotropes. Message simple, soutenu par une foi scientiste à l'ardeur désarmante : "le jour est proche où l'ordinateur nous fournira le phénotype de chaque patient et associera ces informations à des détails spécifiques permettant l'usage approprié des agents psychopharmacologiques".
Effets antidépresseurs des inhibiteurs de PDE4 Démontrées il y a plus de 20 ans dans certains modèles animaux, les potentialités antidépressives des inhibiteurs de phosphodiestérase (PDE) de l'AMP cyclique ont depuis, suscité l'intérêt de nombreux chercheurs et motivé de multiples études (pour revue : 1). 1. La superfamille des PDE comporte 11 membres (PDE1-11) dont chacun possède de multiples isoformes codés par différents gènes et résultant d'un épissage alternatif. Ces différents membres se distinguent également par leur structure primaire, leur aptitude à hydrolyser l'AMP cyclique et/ou le GMP cyclique, leur localisation tissulaire et intracellulaire et leur sensibilité à certains modulateurs (e.g Ca2+, calmoduline, GMP cyclique, agents pharmacologiques) (pour revues : 2,3).
Rôle des récepteurs CB1 dans l'anxiété Le rôle joué par les cannabinoïdes endogènes et leurs récepteurs dans les troubles anxieux et dans le mécanisme d'action des anxiolytiques était jusqu'alors suggéré par plusieurs arguments indirects : i) l'administration aiguë de cannabinoïdes peut provoquer chez l'homme des effets anxiogènes, tandis que les études réalisées chez l'animal ont mis en évidence (selon les doses utilisées et la familiarité préalable avec l'environnement) des effets à la fois anxiogènes et anxiolytiques (1,2)
Les effets neurotrophiques de la tianeptine B. Czéh et coll. avaient déjà montré, chez le singe écureuil, qu'un traitement prolongé par la tianeptine s'oppose à deux effets du stress chronique sur la formation hippocampique : son atrophie et la suppression de la neurogénèse qui perdure à l'âge adulte dans le gyrus dentelé (1).
L'éthique au secours de la psychochirurgie ? La psychochirurgie n'a pas bonne presse. Les abus irresponsables entraînés par son réductionnisme ont ruiné sa réputation auprès des psychiatres. Ils n'y croient plus, elle les scandalise ; en évoquer la simple possibilité les fait bondir. Elle avait pourtant permis à E. Moniz de décrocher le seul prix Nobel auquel la psychiatrie ait pu prétendre (1949), et plus d'un aliéniste en son temps l'a défendue, Henri Ey le premier (1). Comment la réhabiliter ? Comment persuader les psychiatres de réexaminer son intérêt dans le traitement des maladies mentales ?
L'empathie et la mentalisation à la lumière des neurosciences sociales L'empathie peut se définir comme la capacité de ressentir et comprendre les émotions et les sentiments des autres personnes. L'empathie implique donc un partage affectif, mais aussi une compréhension minimale des états mentaux qui accompagnent (ou sont la cause) des états émotionnels. Il s'agit d'une conduite complexe dans lequel différents processus, perceptifs, cognitifs, motivationnels et mnésiques interagissent (1). Bien qu'il existe de nombreuses définitions de l'empathie, la plupart des auteurs considère que ce comportement se caractérise par deux composantes primaires : i) une réponse affective envers autrui qui implique parfois (mais pas toujours) un partage de son état émotionnel, et ii) la capacité cognitive d'adopter le point de vue subjectif d'une autre personne (2).
Les économies en trompe l'oeil des anti-dépresseurs Lorsqu'un nouveau médicament s'avère efficace, le surcoût de son prix de vente, destiné à amortir les frais de sa mise au point, ne sera-t-il pas compensé, à la longue, par les économies qu'il permet ? Ainsi se résume l'argument économique-clé défendu par tout laboratoire amené à négocier le prix de l'un de ses produits avec les autorités compétentes. Ce "je vaux cher, mais peux vous rapporter gros", de nombreuses études de pharmaco-économie s'emploient aujourd'hui patiemment à le démontrer, en faisant appel à des modèles qui tentent, par la pondération d'innombrables paramètres, de simuler les économies de soins "théoriquement" réalisables grâce à l'utilisation du médicament en question.
Le GHB, nouvelle drogue "récréative "? La mode renouvelle tout, même les drogues "récréatives", un euphémisme qui regroupe les produits plus ou moins licites consommés pour "s'éclater", que ce soit au dancing ou au lit. Une molécule défraie la chronique des rave-parties ces temps-ci. Elle préoccupe les services d'urgence, de plus en plus confrontés aux accidents aigus qu'elle provoquerait. Il s'agit de l'acide gamma-hydroxybutyrique, désormais plus connu sous son acronyme : le "GHB". Le produit n'est pas nouveau. C'est un acide gras omniprésent dans l'organisme, dont les effets gabaergiques seraient proches de ceux des benzodiazépines, du baclofène et de l'alcool.
Efficacité d'un antagoniste des récepteurs de type NK1 dans la dépression : bis repetita Nous avions déjà évoqué dans le n° 4 de NPTD le rôle putatif de la substance P dans l'étiopathogénie des troubles dépressifs (pour revue : 1) et les potentialités thérapeutiques d'un antagoniste spécifique des récepteurs NK1, le MK-869 (aprépitant) : dans une étude contrôlée (versus placebo) randomisée en double-aveugle, le MK-869 s'est montré aussi efficace que la paroxétine chez des patients ambulatoires sévèrement ou modérément déprimés, le score de l'échelle de Hamilton étant réduit dès la deuxième semaine de traitement pour atteindre une réduction de 13,6 points à l'issue de 6 semaines (contre 12,8 pour la paroxétine et 9,4 pour le placebo) (2).
Etat de stress post-traumatique, amygdale et cortex cingulaire antérieur Toute une série d'études en neuroimagerie fonctionnelle ont été menées chez des patients souffrant d'un état de stress post-traumatique et réexposés à des stimulus liés à l'événement traumatique responsable. En comparaison aux résultats obtenus avec des stimulus neutres, elles ont mis en évidence une hypoactivation du cortex cingulaire antérieur (CCA) rostral et une hyperactivation de l'amygdale (par ex : 1,2).
Rôle de la CRH et du GABA dans la dépression : encore des arguments ! La corticotropin-releasing hormone (CRH) et le GABA sont clairement impliqués dans l'anxiété, la dépression et d'une manière générale dans les troubles de l'humeur liés au stress (voir par exemple le n° 22 de NPTD). Les arguments sont nombreux : les taux de CRH et l'expression des ARNm codant pour cette hormone sont notamment augmentés dans l'hypothalamus et dans certains noyaux du tronc cérébral (locus coeruleus, noyaux du raphé) de patients déprimés morts par suicide ; une augmentation des taux du peptide est également observée dans le liquide cérébro-spinal des sujets déprimés (1,2,3,4). Cependant les études qui se sont attachées à mettre en évidence des modifications des récepteurs de la CRH dans le cortex frontal de patients déprimés morts par suicide sont contrastées (5,6,7).
Questions sur les nouveaux neuroleptiques Des effets cognitifs spécifiques ? L'un des grands arguments mis en avant par les promoteurs des nouveaux neuroleptiques est que ces produits améliorent le fonctionnement cognitifs des patients atteints de schizophrénie. Les antipsychotiques "atypiques" possèderaient la propriété de faciliter les performances cognitives de ces patients, propriété que d'aucuns n'hésitent pas à qualifier d'"effet pro-cognitif". En ces temps de re-définition de la schizophrénie en pathologie neuro-cognitive d'un genre particulier, voilà qui devrait retenir l'attention des prescripteurs, les inciter à prescrire...
Schizophrénies en mauvaise santé physique Il est notoire que l'on ne prête pas suffisamment attention à la santé physique des patients souffrant de schizophrénies chroniques. Les difficultés psychopathologiques de ces patients focalisent les interventions, au détriment de leur hygiène diététique et corporelle élémentaire, tandis que leurs plaintes somatiques sont volontiers sous-estimées au motif de n'être que les symptômes de leur angoisse. Il faut ajouter les complications des traitements neuroleptiques - inactivité physique, obésité, tabagisme, troubles métaboliques, etc. - et surtout celles de la fragilité sociale et économique de ces patients : détresse financière, isolement, méconnaissance, abandon, oubli.
Halopéridol : les petites doses font mieux La fenêtre thérapeutique d'un neuroleptique classique "puissant" tel que l'halopéridol est connue des cliniciens pour être particulièrement étroite. Passé un seuil posologique relativement bas, les effets extra-pyramidaux l'emportent sur le bénéfice antipsychotique attendu et les patients encourent le risque de s'aggraver. Plusieurs études scintigraphiques ont pu montrer que cette fenêtre optimale correspondait à un taux d'occupation des récepteurs dopaminergiques D2 compris entre 60 et 70 %.
Symptômes extra-pyramidaux à l'ère des nouveaux neuroleptiques Si les nouveaux neuroleptiques protègent des effets secondaires extra-pyramidaux, cela devrait pouvoir se constater, notamment par les enquêtes épidémiologiques qui surveillent l'incidence des mouvements anormaux chez les patients traités. L'introduction en thérapeutique des "atypiques" remonte maintenant à une dizaine d'années. S'est-elle traduite par une baisse des mouvements anormaux à grande échelle ? Une équipe écossaise a étudié la prévalence de ce type d'effets secondaires chez tous les patients atteints de schizophrénie dans un secteur géographique donné (le sud-ouest de l'Ecosse) pour l'année 2000.
Conduites suicidaires : les recommandations de l'APA L'Association américaine de psychiatrie poursuit sa mission de définir des standards thérapeutiques consensuels pour chacune des grandes pathologies psychiatriques. C'est au tour des comportements suicidaires de faire l'objet de guidelines officielles. Par son extension, sa polysémie, le sujet se prête plutôt mal à la formalisation de règles précises. Mais il n'est pas inutile de tenter l'exercice, ne serait-ce que pour rappeler l'essentiel de ce que les cliniciens doivent savoir, eux qui périodiquement éprouvent le besoin de vérifier qu'ils font à peu près ce qu'il convient de faire, surtout dans un domaine où leur responsabilité se trouve lourdement engagée.
Les effets neurotrophiques des antidépresseurs (suite) La GAP-43 (Growth Associated Protein-43), également appelée neuromoduline, est une protéine des membranes présynaptiques qui joue un rôle essentiel dans le développement synaptique en guidant la croissance des axones et en modulant la formation de nouvelles connexions. Deux études post-mortem ont montré que son expression est anormalement faible dans la formation hippocampique de patients déprimés (1,2).
Volume temporal et pronostic de la schizophrénie Les rares études en neuroimagerie quant à la signification d'anomalies cérébrales structurales pour le pronostic de la schizophrénie sont souvent entachées de problèmes méthodologiques (études rétrospectives, premières mesures réalisées plusieurs années après le début de la maladie, faible résolution de la neuroimagerie...), ce qui explique sans doute, au moins partiellement, leurs résultats contradictoires.
Première rencontre avec un produit addictif et dépendance ultérieure Les réactions, les sensations lors des premières consommations d'un produit addictif permettent-elles de prévoir sa consommation régulière et une dépendance ultérieure ? La réponse est clairement "oui" pour l'alcool et le tabac : les patients alcoolo-dépendants ou tabacco-dépendants ont été plus sensibles aux effets positifs et moins sensibles aux effets négatifs de leurs premières consommations (1,2)
Recapture de sérotonine, troubles émotionnels et affectifs, et grossesse Une revue (1) et un article (2) récents permettent de faire le point sur les conséquences, chez la souris, d'une défaillance congénitale de la recapture de sérotonine dans les terminaisons présynaptiques, défaillance induite par une mutation expérimentale du gène codant pour le transporteur qui assure cette recapture (le 5HTT).
Validation d'un modèle "d'anxiété" simple chez la souris Les modèles animaux d'anxiété sont généralement basés soit sur la fuite et le comportement d'évitement d'événements aversifs soit sur l'inhibition d'une réponse comportementale (tests de conflits) (pour détails, voir par exemple Neuropsychiatrie : Tendances & Débats n° 19, p 21-23). Ainsi de nombreux modèles évaluent l'intensité du blocage comportemental [inné (exploration, comportement alimentaire) ou acquis] provoqué par des stimuli aversifs (essentiellement la nouveauté et la punition), tandis que dans d'autres modèles, l'anxiété de l'animal est évaluée par l'apparition ou l'exacerbation de comportements (spontanés ou appris) face à des situations jugées "anxiogènes" - ce sont par exemple les vocalisations (ultra) sonores du jeune rongeur séparé de sa mère, celles induites chez le rat adulte par une défaite sociale, par des chocs électriques, ou par la présentation d'un signal précédemment associé à des chocs électriques (pour revues : 1,2).
Rôle joué par le récepteur de type 1 de la CRH dans les modèles d'anxiété et dans l'adaptation au stress Nous sommes déjà revenus à plusieurs reprises sur les très nombreux arguments en faveur d'une implication de la corticotropin-releasing hormone (CRH) dans l'anxiété, la dépression et d'une manière générale dans les troubles de l'humeur liés à des facteurs de stress, notamment des stress précoces pré- et/ou post-nataux (pour revues : 1,2,3,4). Une étude clinique ouverte utilisant un antagoniste sélectif des récepteurs de type 1 de la CRH (CRH1) dans le traitement de la dépression majeure a d'ailleurs récemment donné des résultats encourageants, qu'il convient de confirmer chez un grand nombre de patients, en double aveugle et contre placebo (voir 5).
Importance des récepteurs NK1 de l'amygdale dans les propriétés renforçantes de la morphine et dans certains comportements "anxieux" Plusieurs études avaient déjà mis en évidence le rôle clé joué par les récepteurs NK1, les récepteurs préférentiels de la substance P, dans les propriétés addictives des opiacés. Des souris mutantes knock-out dépourvues du gène du récepteur ne présentent en effet plus de préférence de place conditionnée pour la morphine, ce qui suggère dans ce cas une altération des propriétés renforçantes de la drogue (1). Les animaux mutants présentent également une auto-administration de morphine moins importante que les animaux sauvages, les effets locomoteurs (et la sensibilisation à ces effets) de l'opiacé étant par ailleurs altérés (2).
Schizophrénies débutantes : un point de vue contesté L'article que nous avions consacré dans le dernier numéro de Neuropsychiatrie : Tendances & Débats (1) aux recommandations de la Conférence de consensus sur les schizophrénies débutantes a suscité une réponse du Docteur François Petitjean, le Président du comité d'organisation de la conférence. Nous lui donnons bien volontiers la parole : J'ai lu avec intérêt l'article [...] sur la Conférence de Consensus organisée en janvier 2003 par la FFP sur le thème des schizophrénies débutantes.
Schizophrénies : neuro-toxicité ou neuro-plasticité ? Le modèle neuro-développemental se défend Le modèle neuro-développemental des schizophrénies repose sur une hypothèse-clé : certaines anomalies survenant précocement dans le développement cérébral prédisposeraient à un risque ultérieur de schizophrénie. D. Weinberger (1) fut l'un des premiers auteurs à défendre une telle conception étiopathogénique, en mettant en avant qu'une donnée, parmi d'autres, venait à point la conforter : l'absence manifeste de progression de l'augmentation du volume des ventricules cérébraux, lorsque celle-ci était mise en évidence par le scanner, avec le cours de la maladie.
Physiopathologie de la dépression - Un trouble de la neuroplasticité ? (II) Tandis que les hypothèses monoaminergiques classiques quant à la physiopathologie des troubles dépressifs faisaient la preuve de leurs limites, on a montré que les déprimés présentent des anomalies cérébrales évoquant des troubles de la neurotrophicité et de la neuroplasticité, et que ces troubles peuvent, au moins pour partie, résulter d'une hypersécrétion de corticostéroïdes (voir le n° 20 de cette revue pages 15-26).
Dépister par l'IRM les sujets à "très haut-risque schizophrénique" ? Qu'est-ce qu'un sujet à "très haut-risque schizo-phrénique" ? Pour l'équipe de Melbourne qui depuis quelques années se donne pour programme de recherche le dépistage et le traitement les plus précoces possibles des schizophrénies (Mc Gorry et coll.), ce serait quelqu'un qui possède l'un des trois facteurs de risque suivant : i) Soit un parent de 1er degré présentant des antécédents de trouble psychotique ou bipolaire, soit lui-même une personnalité schizotypique qui témoigne, pendant au moins un mois, d'une réduction de plus de 30 points à la GAF (Global Assessment Functioning : une échelle de fonctionnement global) par rapport à son score habituel.
Prophylaxie des rechutes dépressives chez le patient âgé Les IRS (Inhibiteurs de la Recapture de la Sérotonine) sont particulièrement recommandés dans le traitement d'entretien au long cours des troubles dépressifs qui surviennent chez le sujet âgé : peu d'effets secondaires, notamment anticholinergiques, donc cognitifs, prostatiques, etc., meilleure tolérance, notamment cardio-vasculaire, sur un terrain réputé fragile. Sont-ils pour autant efficaces dans la prophylaxie des rechutes dépressives chez ces patients ?
Stimulation magnétique transcrâniale dans les dépressions : bof... Une revue systématique de tous les essais thérapeutiques évaluant l'efficacité de la Stimulation Magnétique Transcrânienne (SMT) sur la dépression dans des conditions contrôlés, i.e. pratiquant la randomisation en double-aveugle entre SMT vraie et simulée, aboutit à des conclusions plutôt décevantes. 14 essais seulement ont pu être exploités. Leur qualité méthodologique s'avère médiocre. Principal écueil, les patients parviennent à deviner s'ils sont traités ou seulement soumis à un simulacre, et il est très exagéré de parler de "double-aveugle".
L'évolution spontanée des schizophrénies à Bali Quelle est l'évolution "naturelle", soit en l'absence de traitement neuroleptique, des schizophrénies ? Voilà une question à laquelle il devient de plus en plus difficile de répondre : la plupart des patients aujourd'hui sont traités. Une étude menée en Indonésie par des psychiatres japonais apporte quelques éléments de réponse intéressants. Ses auteurs ont évalué le devenir clinique et social de 51 patients qui avaient été hospitalisés 5 ans auparavant dans l'hôpital psychiatrique de Bali pour une schizophrénie (critères DSM III R). Les traitements d'entretien sont particulièrement malaisés à assurer dans un pays pauvre, dépourvu de sécurité sociale, où le moindre comprimé de neuroleptique représente une somme conséquente que peu de gens peuvent se permettre.
Les performances scolaires, marqueur pré-morbide des schizophrénies Il apparaît de plus en plus clair qu'un certain nombre de traits neuro-psychologiques peuvent être mis en évidence précocement dès l'enfance, chez les sujets qui développent une schizophrénie à l'âge adulte : signes neurologiques mineurs témoins d'une coordination motrice laborieuse, discrets retards psycho-moteurs, troubles des conduites et du caractère, restrictions subtiles des performances cognitives, etc., pour ne citer que les plus évidents cliniquement. Remarqués dès la petite enfance, ces écarts neuro-psychologiques orientent vers des perturbations du développement des circuits cérébraux impliqués, lors de leur période la plus critique, soit les deux derniers trimestres de la grossesse et la période néo-natale.
Les agonistes partiels des récepteurs D2, une nouvelle classe d'antipsychotique ? Les agonistes partiels des récepteurs dopaminergiques de type D2 sont a priori des antipsychotiques efficaces et dénués des effets secondaires des antipsychotiques actuels, puisque leurs effets sont différents selon le degré d'activité de la voie dopaminergique : ils se comportent en antagonistes si elle est hyperactive (voie mésolimbique dans ce cas), en agonistes si elle est hypoactive (voie mésocorticale) et n'ont pas d'effets si elle est normalement active (voies nigro-striée et tubéro-infundibulaire). Bref, on peut attendre de ces produits à la fois une efficacité sur les signes positifs et les signes négatifs de la maladie, et une absence des effets secondaires des produits actuels.
Importance du stress dans la dépression : rôle du transporteur de sérotonine On connaît l'importance du rôle joué par les événements "stressants" de la vie (échecs, pertes d'ordre socio-économique, familial...) dans l'apparition et le déroulement de la dépression. Tous les individus ayant subi de tels événements ne présentent pas pour autant des symptômes dépressifs. Cette variabilité individuelle dans la vulnérabilité face au "stress" (au sens large du terme) et à ses effets dépressiogènes a des origines probablement (en partie) génétiques, comme en témoignent les nombreuses études réalisées dans le domaine (pour revue : 1).
Taux sériques de BDNF chez les patients déprimés Le rôle majeur putatif joué par l'up-regulation du brain derived neurotrophic factor (BDNF) - le BDNF restaurerait la trophicité et la plasticité neuronale dans les circuits limbiques, en particulier l'hippocampe - dans le mode d'action des antidépresseurs a déjà été évoqué à plusieurs reprises dans NPTD (pour détails, voir les numéros 15 et 20 ainsi que la page 20 de ce même numéro). Pour mémoire, rappelons que le facteur neurotrophique, injecté directement dans le mésencéphale ou dans l'hippocampe (gyrus dentelé ou région CA3), est doté chez le rat d'effets antidépresseurs dans les tests de la nage forcée et du learned helplessness (1,2). Par ailleurs, chez l'homme, deux études post-mortem ont montré que l'expression du BDNF et de son récepteur TrkB dans le gyrus dentelé étaient plus importante chez les déprimés traités au moment de leur décès que chez ceux qui ne l'étaient pas (3,4).
Rôle des récepteurs cannabinoïdes dans la dépendance à l'alcool De nombreux travaux suggèrent l'implication des récepteurs cannabinoïdes de type CB1 dans les effets de l'alcool. Tétrahydrocannabinol (THC) et éthanol induisent en effet nombre de réponses comportementales et physiologiques similaires (e.g l'hypothermie, les troubles moteurs ou l'euphorie) (pour revue : 1). L'auto-administration et la préférence pour l'alcool sont en outre modulées par divers agonistes et antagonistes CB1 (1,2). D'autre part, l'analyse de diverses lignées recombinantes a permis l'identification d'un locus (sur le chromosome 4) proche du gène codant pour le récepteur CB1 et associé à la liabilité du sevrage à l'alcool (3).
Déremboursement Le 18 avril dernier sans préavis, le ministère de la santé publiait au Journal Officiel une liste de 617 spécialités pharmaceutiques dont le taux de remboursement passait de 65 à 35 % : leur "service médical rendu" était jugé "modéré ou faible", ou leur emploi "médicalement non souhaitable", "inutile", sinon "dangereux". Quand la sécu prend l'eau, il faut bien lâcher du lest... Quitte à le faire trop précipitamment, pour se voir sommé quelques semaines plus tard par le Conseil d'Etat de rétablir le taux de remboursement de plusieurs de ces spécialités, au motif que l'avis sur lesquels s'était réglé leur sort (les fameuses "fiches techniques" de l'AFSSAPS) s'avère discutable (1).
Schizophrénies débutantes : quelques recommandations, beaucoup d'incantations Au mois de janvier s'est tenue à Paris une conférence de consensus consacrée aux problèmes diagnostiques et thérapeutiques posés par les "formes débutantes des schizophrénies" (1). Le sujet est à la mode. Même s'ils sont controversés, les travaux de McGorry et coll. sur le dépistage et le traitement précoce des sujets à "haut risque schizophrénique" ont eu le mérite de susciter un débat. Le diagnostic, la prise en charge thérapeutique des modes d'entrée dans la schizophrénie avaient tendance à être relégués dans l'ombre ces dernières années. On le constate, par exemple, lorsqu'on parcourt les différents "guidelines" pour le traitement des schizophrénies publiés au cours de la décennie écoulée (2).
Physiopathologie de la dépression - Un trouble de la neuroplasticité ? (I) 1. Durant la dernière décade, diverses données ont ouvert de nouvelles perspectives quant à la physiopathologie de la dépression. · La neuroimagerie fonctionnelle a apporté deux enseignements. D'une part les états dépressifs primaires s'accompagnent du dysfonctionnement d'un réseau de structures limbiques impliquées dans la genèse, l'expression ou le contrôle des réponses émotionnelles : diverses régions du cortex préfrontal (CPF), la formation hippocampique (FH) et l'amygdale. D'autre part ce dysfonctionnement est sensible aux traitements antidépresseurs efficaces. · Les études neuropathologiques ont précisé que ces structures présentent des troubles trophiques : atrophie des neurones et diminution de leurs connexions synaptiques, ainsi qu'une perte en astrocytes. Rappelons que ces derniers jouent un rôle déterminant dans l'homéostasie des neurones : ils assurent leur métabolisme énergétique lors de leur activation, ils les protègent envers les effets délétères de fortes concentrations extracellulaires de glutamate (excitotoxicité), et ils leur délivrent des facteurs neurotrophiques, essentiellement le BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor) et le GDNF (Glial Derived Neurotrophic Factor).
Risques cardiaques du dropéridol (Droleptan®) La controverse sur les risques cardiaques des neuroleptiques qui allongent l'espace QT à l'ECG se poursuit. Nous y avions fait allusion dans une récente mise à jour sur la sédation parentérale d'urgence (1). Principal risque en cause, la mort subite par torsades de pointe. Une complication redoutable, régulièrement annoncée par un allongement de mauvais augure de l'espace QT. Si un tel risque a bien été formellement démontré pour la thioridazine, d'autres neuroleptiques se trouvent actuellement dans le collimateur, au motif qu'ils ont plutôt tendance à allonger le QT.
Prévention des suicides Une équipe de Chicago a passé au crible ses dossiers d'observations et le témoignage des soignants de 76 patients qui se sont suicidés alors qu'ils se trouvaient hospitalisés dans un service spécialisé ou venaient à peine d'en sortir. Les facteurs de risque classiquement décrits n'ont pas eu la valeur prédictive escomptée : un suicidé sur deux seulement avait des antécédents récents de tentative de suicide, moins d'un sur quatre avait été hospitalisé pour ce motif.
Antidépresseurs ou conduire, faut-il choisir ? "Docteur, votre traitement antidépresseur est-il compatible avec la conduite d'un véhicule ?" Si la question va de soi, la réponse moins. Les prescripteurs d'antidépresseurs seront donc intéressés d'apprendre qu'un chercheur hollandais a fait l'effort de rassembler les résultats des travaux qui ont été consacrés au problème. La psychopharmacologie dispose en effet d'un test commode, dont les modalités d'exécution sont bien standardisées, pour évaluer l'effet d'un antidépresseur sur la conduite automobile : le "test du zigzag".
Dépressions résistantes : des traitements qui ne résistent pas A peu près 30 % des dépressions « résistent » au traitement antidépresseur. Lot quotidien du psychiatre, ces dépressions résistantes donnent lieu à un battage ininterrompu de publications explorant toutes les pistes possibles et imaginables de la pharmacopée : qui pour vanter les mérites de telle "association d¿antidépresseurs", la "potentialisation" la plus détonante, le "renforcement" le plus efficace, l'"augmentation" dernier-cri, la "stratégie" de derrière les fagots aux résultats les plus spectaculaires, etc.
Posologie de faciès En France nous avons malheureusement été habitués à la notion révoltante de "délit de faciès". Nos confrères d'outre-atlantique découvrent un brin étonnés que leur psychiatrie pratique une forme de "posologie de faciès". Plusieurs publications indépendantes viennent en effet de montrer, coup sur coup, que les noirs américains sont systématiquement sur-traités par rapport aux blancs, en matière de posologie neuroleptique. Les dépassements de doses maximales recommandées touchent en premier lieu les patients noirs, qu'il s'agisse du traitement des schizophrénies (1) ou de celui des troubles bipolaires (3).
Complications obstétricales et risque schizophrénique Plusieurs études épidémiologiques ont montré que les sujets qui déclenchent une schizophrénie en fin d'adolescence ont fréquemment une naissance dystocique dans leurs antécédents. La notion fait désormais partie des arguments régulièrement avancés en faveur du modèle neurodéveloppemental des schizophrénies : une lésion cérébrale traumatique survenant au cours de l'accouchement (anoxie, hémorragie, etc.) constituerait l'exemple caractéristique de facteur environnemental précoce susceptible de se traduire des années plus tard, à l'occasion par exemple de stress liés à l'entrée dans l'âge adulte, par une décompensation schizophrénique.
Médicaments anti-cholinergiques et troubles cognitifs L'activité anti-cholinergique du sérum (AAS) permet de quantifier l'effet anti-cholinergique des médicaments et de leurs métabolites actifs chez un sujet. Elle peut se mesurer à l'aide d'une simple prise de sang par un dosage radio-immunologique. Plusieurs travaux ont montré qu'elle se trouve régulièrement associée chez les sujets âgés (mais non les jeunes) aux perturbations cognitives - troubles de l'attention, symptômes confusionnels, désorientation, etc. - occasionnées par des médicaments dont les propriétés anticholinergiques, soit qu'ils étaient auto-prescrits, soit qu'elles sont mal connues, ont échappé à la sagacité des cliniciens.
De la DHEA dans les schizophrénies ? Cela pourrait peut-être aider... C'est du moins ce qui ressort d'un récent essai en double aveugle. 36 patients hospitalisés dans un HP pour schizophrénie stabilisée (critères DSM IV) ont été randomisés entre une posologie croissante de DHEA (25, 50 puis 100 mg, ce qui représente de petites doses comparativement à celles employées lors des trop fameux essais anti-vieillissement) et un placebo, pendant 6 semaines.
Risque suicidaire, ISRS et essais cliniques Il y a plus de dix ans Teicher et coll. (1) ont suggéré, à partir de cas cliniques, que les antidépresseurs de type ISRS peuvent augmenter les idées et les pulsions suicidaires des déprimés jusqu'au passage de l'acte. Depuis cette notion est restée plus ou moins en filigrane sans qu'aucune étude n'ait été menée pour la vérifier. C'est maintenant chose faite grâce à Khan et coll. (2). Ces auteurs ont examiné les suicides "réussis" au cours de neuf essais cliniques contrôlés et randomisés, menés aux USA, soit 77 cas pour 48 277 patients enrôlés.
Dysrégulation du développement post natal du cortex préfrontal et du cortex associatif chez les schizophrènes Normalement la substance grise mais aussi la substance blanche corticales se modifient en post-natal. Dans la substance grise il y a d'abord une surproduction de processus neuritiques (axones et dendrites) puis les contacts synaptiques se réduisent progressivement (jusqu'à environ 40 % de leur nombre initial), les connexions les plus faibles étant sélectivement éliminées ; chez l'homme ce processus s'achève environ à l'âge de 2 ans dans le cortex sensoriel mais il se poursuit jusqu'à l'adolescence dans le cortex préfrontal et le cortex associatif.
Dermatoglyphes marqueurs d'une vulnérabilité schizophrénique Les dermatoglyphes sont ces dessins que forment sur les paumes des mains, la plante des pieds et la pulpe des doigts, les plis cutanés et l'infinie variation des sinuosités des crêtes et sillons dermiques. Ils apparaissent au cours du second trimestre de la gestation, une période qui intéresse beaucoup les spécialistes du développement cérébral car c'est à cette époque que s'opèrent les grandes migrations neuronales qui vont former le cortex cérébral. La morphologie de ces dermatoglyphes peut être influencée par de nombreux facteurs environnementaux durant cette période, puis elle demeure fixée à vie.
Codage de la probabilité de la récompense et de l'incertitude par les neurones dopaminergiques Le cerveau réalise constamment des prédictions, comparant en permanence les informations perçues et les résultats avec ces prédictions (pour revues : 1,2,3). Une prédiction inclue fondamentalement la probabilité qu'un événement intervienne pendant une période de temps donnée : c'est seulement à travers la représentation la plus complète de l'ensemble des probabilités qu'un animal peut interpréter son environnement et former des associations entres des événements corrélés.
Les modèles animaux des troubles de l'humeur 1. Un groupe d'experts mandatés par le National Institute of Mental Health (NIMH) américain vient de publier un bilan quant aux modèles animaux des troubles de l'humeur, bilan qui a le mérite de la clarté et du pragmatisme (1). En effet, plutôt que de se livrer à une analyse exhaustive, les auteurs n'ont retenu que les modèles les plus courants et ils ont surtout cherché à mettre en exergue leurs forces et leurs faiblesses (tableau 1).
Antidépresseurs, sérotonine et anxiété 1. En 1964 Donald Klein signalait pour la première fois la possible efficacité d'un antidépresseur (l'imipramine) sur un trouble anxieux, le trouble panique (1). Près de 40 ans plus tard, de nombreuses études cliniques contrôlées ont montré qu'en effet les antidépresseurs sont également doués d'effets anxiolytiques, et qu'à cet égard ils se distinguent clairement des benzodiazépines (BZDs) sur deux points. D'une part leurs effets anxiolytiques ne se manifestent pas immédiatement mais après une administration prolongée et même certains d'entre eux (principalement les inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine) peuvent aggraver la symptomatologie anxieuse lors de leurs premières administrations. D'autre part leur spectre d'activité est différent (tableau 1)
Les interactions entre psychotropes - L'exemple des antidépresseurs On le sait bien, toute association médicamenteuse, et en particulier celle des psychotropes, expose à des interactions. Les unes sont d'ordre pharmacologique, mécanistique, les effets d'un produit pouvant être potentialisés ou au contraire inhibés par un autre produit. On les imagine aisément ; c'est par exemple la synergie entre les effets sédatifs des benzodiazépines et ceux de certains antidépresseurs imipraminiques, ou a contrario l'antagonisme d'ordre pharmacocinétique, un produit modifiant le métabolisme d'un autre, et elles sont beaucoup moins bien connues.
Peur d'une dysmorphie corporelle. Une nouvelle indication pour les ISRSs ? La peur d'une dysmorphie corporelle autrement dit la dysmorphophobie, caractérisée par la préoccupation obsédante d'un défaut corporel (totalement imaginaire ou bien réel, mais alors léger, sans commune mesure avec la préoccupation), est par définition source d'une souffrance importante (voir par exemple DSM-IV), et elle peut atteindre une intensité délirante. Les patients dysmorphophobiques quêtent inlassablement des traitements esthétiques (cosmétologiques, dermatologiques, dentaires, chirurgicaux) pour corriger leurs défauts imaginaires, traitements toujours insatisfaisants et susceptibles de renforcer les préoccupations, quand ils n'en créent pas de nouvelles¿
L'ecstasy et ses dégats On savait déjà que l'ecstasy - un dérivé de l'amphétamine - affecte les neurones sérotoninergiques. Une étude récente, menée chez le singe, montre qu'aux doses consommées au cours des rave parties elle peut aussi détruire les neurones dopaminergiques. Si ces résultats sont confirmés, il faut craindre de nouveaux syndromes parkinsoniens¿
Neuroleptiques, prise de poids et hypocrétines (orexines) La prise de poids induite par les traitements neuroleptiques pourrait tenir, au moins pour partie, à une activation des neurones de l'aire hypothalamique latérale (AHL) qui expriment des hypocrétines (ou orexines). Rappelons que ces peptides sont non seulement des orexigènes mais qu'ils jouent aussi un rôle important dans le maintien de l'éveil (voir n° 17 de cette revue, pages 31-38).
Atrophie de la formation hippocampique au cours d'un état de stress post-traumatique. Quelle relation ? Les études de neuroimagerie structurale ont régulièrement montré que l'état de stress post-traumatique (ESPT) chronique et consécutif à des traumatismes répétés s'accompagne d'une atrophie de la formation hippocampique (FH) (1). Reste la question, vivement débattue, de la signification de cette atrophie : est-elle la conséquence des stress répétés ? ou bien est-ce qu'elle préexiste aux stress et qu'elle facilite alors des réactions pathologiques ?
La signification pronostique du "switching" au cours des troubles bipolaires Certes ce fut Kraepelin qui, en 1899, reconnut les troubles bipolaires (BP) auxquels il donna leur nom d'alors, la folie maniaco-dépressive. Mais auparavant, en 1854, deux auteurs français avaient décrit - sous le nom de "folie circulaire" pour J.P. Falret et de "folie à double forme" pour J. Baillarger - une forme très particulière du trouble bipolaire, caractérisée par la transition directe (le switch dans notre jargon franco-anglais) d'un état maniaque à un état dépressif, ou vice-versa. Ils ne sont pas complètement tombés dans l'oubli, on les trouve encore cités au paragraphe "Historique des troubles bipolaires" des bons manuels de psychiatrie...
La MCH : encore un nouvel acteur dans les troubles de l'humeur ? La Melanin-concentrating hormone (MCH), polypeptide essentiellement produit par l'hypothalamus (latéral), et qui joue un rôle essentiel dans la prise alimentaire et la régulation de la balance énergétique (pour revue : 1), pourrait également intervenir dans les troubles de l'humeur. L'étude récente de Borowsky et coll. (2) montre en effet que le SNAP-7941, un antagoniste spécifique des récepteurs de type 1 de la MCH, non content d'inhiber chez le rat la prise alimentaire et de réduire le poids corporel d'animaux rendus obèses par un régime riche en graisses, est également doté de propriétés
Nouveaux anticomitiaux et troubles bipolaires : "much ado..." ? 1. Il est beaucoup question ces derniers temps de l'intérêt des nouveaux anticomitiaux pour le traitement des troubles bipolaires (1). Ces produits vont-ils renouveler l'exploit de leurs prédécesseurs, la carbamazépine et l'acide valproïque, à savoir se révéler efficaces dans les troubles bipolaires, à côté de l'indication anticomitiale pour laquelle ils ont été mis au point ? Du même coup enrichir notre panoplie anti-bipolaire, qui tourne plutôt en rond depuis une quinzaine d'années ? Certains prescripteurs se sont déjà empressés d'utiliser ces nouveaux anticomitiaux dans les troubles thymiques.
Thymorégulation : ascendante ou descendante ? Lorsqu'on passe en revue l'ensemble des traitements à notre disposition dans le domaine des troubles bipolaires, il est frappant de constater combien prédominent les thymorégulateurs freinateurs : des produits qui sont avant tout des antimaniaques, du type du valproate ou de la carbamazépine. Ainsi cette dernière a-t-elle été tout d'abord identifiée comme antimaniaque, avant que ses propriétés normothymiques ne soient finalement reconnues. Il est vrai que les troubles bipolaires sont particulièrement instables, qu'ils incitent à la prudence : le risque est grand de les "déstabiliser" par des interventions par trop excitantes.
Actualités des IMAO : Indications et usage en 2002 La place des IMAO dans notre arsenal thérapeutique se réduit au fil des années. Les contraintes de régime ainsi que les multiples interactions médicamenteuses ont abouti à une relative désaffection pour ces molécules. C'est en 1957 que Kline découvre fortuitement l'action psychostimulante et antidépressive d'un antituberculeux, l'iproniazide. Quelques années plus tard, Zeller (1963) (1) démontre l'effet inhibiteur de l'iproniazide sur la monoamine oxydase du cerveau.
L'état dépressif en manque de plaisir S'il est une dimension psychopathologique qui occupe une place centrale dans la sémiologie dépressive, c'est bien l'anhédonie, avec la perte d'intérêt et la diminution de plaisir qui l'accompagnent. On commence à mieux cerner son substrat cérébral. Celui-ci relève d'une structure mésocorticolimbique qu'il est convenu d'appeler "système de récompense" cérébral. Un système gouverné par des neurones dopaminergiques, bien étudié chez l'animal.
Invalidantes, les schizophrénies n'empêchent pas de travailler "Il n'y a point de bonheur pour l'homme, hormis la joie qu'il tire de son travail", disait l'Ecclésiaste (III, 22). N'avons-nous pas trop tendance à oublier que travailler représente aussi un objectif primordial pour nos patients qui souffrent d'une affection psychiatrique grave ? La loi défend leur accès à un pourcentage déterminé de postes réservés, la COTOREP devant se charger, le cas échéant, d'assurer leur réadaptation et leur reclassement professionnels. Malgré cela, combien de prises en charge ne laissent-elles aucune place à une reprise d'activité ? Ces patients peuvent-ils travailler ? On en doute, ouvertement.
Adieu fluoxétine ? Les antidépresseurs ISRS (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine) représentaient hier un grand progrès. Aujourd'hui, on considère que 70 % des déprimés n'y répondent que de façon partielle, que 30 % à peine parviennent à une rémission complète de leurs symptômes grâce à eux. Et encore, un patient sur quatre rechuterait dans les neuf mois qui suivent le diagnostic de sa dépression. Quelle désillusion... Et ce n'est pas tout. Pour enfoncer le clou, d'aucuns rajoutent que les bons vieux tricycliques, la clomipramine par exemple, ont un taux de succès supérieur, que l'adjonction de désipramine à un ISRS améliore le rendement thérapeutique...
De l'apathie des ISRS et d'un essai pathétique de la corriger De nombreux courriers adressés aux revues de psychiatrie, des posters affichés dans les couloirs des congrès, quelques articles de fonds attirent périodiquement l'attention sur un effet secondaire volontiers passé sous silence des antidépresseurs inhibant sélectivement la recapture de la sérotonine (les "ISRS"). Il est question tantôt de démotivation rampante, de désintérêt émotionnel, tantôt d'émoussement affectif, d'anhédonie, voire même, c'est lié semble-t-il, de baisse de la libido, au sens propre du terme : c¿est le désir qui a fichu le camp.
Cortex préfrontal, dopamine et schizophrénie Une étude en neuroimagerie récente vient appuyer l'hypothèse faisant d'un dysfonctionnement du cortex préfrontal dorsolatéral la cause de la dysrégulation de la transmission dopaminergique sous-corticale observée chez les schizophrènes (voir n° 15 de cette revue, pages 27-36). Une de plus ? Pas tout à fait car les auteurs ont mesuré, en PET-Scan, successivement le débit sanguin cérébral puis la capture striatale de DOPA pendant que les sujets passaient le test d'appariement des cartes de Wisconsin.
Schizophrénie et fonction immunitaire On a observé de longue date des anomalies de la fonction immunitaire chez les schizophrènes. En particulier on a rapporté à plusieurs reprises une élévation des taux de cytokines dans le LCR qui, selon Mc Allister (1) serait associée à un risque plus élevé de rechutes. Par ailleurs plusieurs équipes ont montré que les neuroleptiques atypiques ont des effets immuno-modulateurs qui pourraient s'opposer aux réponses immunes dans le système nerveux central (voir par exemple 2).
Dépression résistante et stimulation du nerf vague Rush et coll. (1) avaient précédemment mené une étude à trois mois des effets de la stimulation du nerf vague au cours des dépressions majeures, uni- ou bipolaires, résistantes au traitement médicamenteux et/ou à la sismothérapie. Leurs résultats étaient très encourageants avec 12 patients répondeurs (sur 30 inclus, soit 40 %) dont 5 en rémission complète au terme de l'étude (voir le n° 12 de cette revue, pages 35-36).
Le rôle du sevrage dans l'addiction à l'héroïne La nature compulsive de l'abus d'héroïne est classiquement attribuée au fait que son administration permet d'échapper aux effets aversifs du sevrage, eux-mêmes la conséquence d'une dépendance. Cependant les théories récentes quant à la motivation suggèrent une autre hypothèse. On a en effet montré que des rats affamés n'augmentent leur comportement de recherche de nourriture que lorsqu'ils ont déjà eu une expérience d'alimentation après un long jeûne (1).
La compliance au long cours dans les schizophrénies, d'une nécessité à la réalité Les traitements neuroleptiques ont fait la preuve de leur efficacité dans les schizophrénies. Ils permettent de contrôler les symptômes les plus aigus, ils réduisent la fréquence des rechutes au long cours. Leur indication ne se discute plus guère aujourd'hui, elle fait l'objet d'un consensus. Si le monde était simple, on pourrait penser qu'au vu de résultats thérapeutiques aussi éloquents, tout patient souffrant d'une schizophrénie évolutive devrait suivre un traitement neuroleptique. Ainsi verrait-on le taux de rechute de ce groupe d'affections handicapantes diminuer d'un facteur 3 à 4.
Les antidépresseurs en question Polémique depuis plusieurs mois sur l'efficacité réelle des antidépresseurs aux Etats-Unis et dans les Îles Britanniques. Ceux-ci sont-ils vraiment si actifs qu'on le prédend ? Joanna Moncrieff, déjà bien connue pour ses positions dérangeantes sur l'efficacité du lithium, revient sur les termes du débat dans un éditorial récent du British Journal of Psychiatry (1). Un premier argument, bien que d'ordre intuitif, apparaît déjà tout à fait recevable. Si les antibiotiques ont confirmé leur remarquable efficacité en modifiant profondément le cours de la pathologie infectieuse, peut-on dire dire autant des antidépresseurs ?
Sédation parentérale d'urgence : une mise à jour Dans la plupart des situations psychiatriques aiguës, le dialogue devrait rester le premier et le meilleur des tranquillisants. Evaluer dans le calme chaque état d'agitation, déterminer au cas par cas les circonstances qui ont déclenché l'accès d'agressivité ou d'angoisse auquel on assiste, établir un contact de réassurance et de sympathie, s'efforcer de remédier à ce qui entretient la tension psychologique par des actes concrets, permet de désamorcer bien des crises. Toutefois l'agitation peut atteindre un degré tel que toute tentative de dialogue paraît vouée à l'échec.
Traitement des troubles bipolaires : le consensus texan L'état du Texas a rendu obligatoires la définition et l'application de règles consensuelles pour le traitement des troubles psychiatriques dans les institutions de soin financés par les fonds publics. L'objectif est ambitieux. Est-il seulement réalisable ? Ce n'est pas certain. Le défi a pourtant été relevé par un groupe de psychiatres texans : depuis deux ans on assiste à la publication régulière de leurs propositions consensuelles pour le traitement des affections psychiatriques les plus sévères. Après les schizophrénies (1), vient le tour des troubles bipolaires.
Dynamique de la perte de substance grise au cours des schizophrénies précoces De nombreux travaux d'imagerie cérébrale mettent en évidence une réduction du volume occupé par la substance grise dans le cerveau des sujets atteints de schizophrénie. La magnitude de cette réduction reste controversée, sa constance elle-même se trouve en défaut d'une série de patients à l'autre. Lorsqu'elle est présente, se pose la question de sa dynamique d'installation. Le déficit en substance grise apparaît-il en parallèle aux premiers symptômes, ou leur préexiste-t-il ? Dans le premier cas se pose la question de savoir s'il est fixe, ou s'il continue d'évoluer avec la maladie.
Narcolepsie et Hypocrétines / Orexines La narcolepsie, identifiée presque simultanément par C. Westphal et par J. Gélineau à la fin du 19ème siècle, est la plus fréquente des hypersomnies, avec une prévalence estimée dans la fourchette de 0.02 - 0.065 p 100 (1). Il s'agit d'une maladie très handicapante, perturbant sévèrement les activités socioprofessionnelles, qu'il faut savoir reconnaître et traiter. Sa physiopathologie est restée longtemps mal comprise jusqu'à deux avancées récentes. D'une part on connaît mieux le circuit régulant le cycle veille-sommeil et son mode de fonctionnement.
Anxiété et sérotonine - Du très nouveau Les traitements médicamenteux potentialisant la transmission sérotoninergique sont maintenant largement utilisés dans les troubles anxieux. Néanmoins le rôle de la sérotonine dans l'induction et le maintien de réponses normales à des situations anxiogènes reste mal compris. L'étude de Gross et coll. ouvre des perspectives très intéressantes. Ces auteurs ont utilisé les tests de l'open-field et du labyrinthe en croix surélevé, deux tests où le niveau d'anxiété de l'animal - rat ou souris - est évalué par le temps qu'il passe dans le secteur "inquiétant", c'est-à-dire le centre de l'open-field et les bras ouverts du labyrinthe.
Déprimés, à vos marques ! Un peu d'exercice ne fait pas de mal, c'est bien connu : on se sent moins déprimé après. Des auteurs écossais ont voulu vérifier "scientifiquement" le bien-fondé de cette vieille opinion. Ils ont recruté des patients, d'un "certain âge" mais à l'intellect intact, qui souffraient d'une dépression et prenaient un antidépresseur depuis plus de 6 semaines, sans effet notable. Etaient exclus du lot tous ceux qui pratiquaient une activité physique à un rythme soutenu (> deux fois par semaine). 86 sujets ont été ainsi enrôlés, d'un âge moyen de 64 ans. Ils ont été randomisés entre deux types de programme : soit un cours de gymnastique d'une durée de 45 mn, à raison de deux séances par semaine, soit un cours d'hygiène générale assorti d'une séance de questions-réponses, dispensé 2 fois par semaine lui aussi (quelle barbe ! On peut déjà prédire que ce sont eux qui seront les plus déprimés à l'arrivée).
Inhibition corticale et schizophrénie Diverses observations - cognitives, anatomo-patho-logiques, neurobiochimiques et neurophyiologiques - ont déjà fortement suggéré que la schizophrénie est associée à un déficit des processus d'inhibition intracorticale, processus assurés par des neurones GABAergiques. Il faut maintenant y ajouter les résultats de la stimulation magnétique transcrânienne (SMT) du cortex moteur. Rappelons qu'au-delà d'un certain seuil d'intensité la SMT du cortex moteur induit normalement des influx dans les voies cortico-spinales et donc une activité musculaire qu'on peut enregistrer (potentiels évoqués moteurs ou PEMs).
Jeu pathologique et prise de décision La Gambling Task est un test permettant d'évaluer la pertinence des décisions en fonction de leurs conséquences à long terme. Les sujets doivent tirer des cartes qu'ils peuvent prendre dans quatre paquets. Lorsqu'ils retournent certaines cartes ils reçoivent une somme d'argent, mais parfois ils doivent aussi payer une amende. Les paquets A et B sont "désavantageux" ; le gain y est élevé mais l'amende l'est plus encore si bien que leur choix conduit finalement à une perte d'argent. Inversement les paquets C et D sont "avantageux" ; le gain y est plus faible que dans les deux autres mais il est supérieur à l'amende, et leur choix permet un bénéfice.
Le gène de la dopamine β-hydroxylase et la dépression psychotique La dopamine b-hydroxylase (DbH) est l'enzyme qui catalyse l'étape clef de la transformation de dopamine en noradrénaline, c'est-à-dire que sa défaillance peut être responsable d'une hyperdopaminergie relative. Son gène, situé sur le chromosome 9q34, présente plusieurs polymorphismes. L'un d'entre eux, DbH*444g1a, concerne un nucléotide situé en position 444 sur l'exon 2 et il est responsable de variations des taux de DbH dans le LCR et dans le plasma, le génotype G/G étant plus actif que les génotypes A/G et AA.
Traitement des schizophrénies : 10 ans de recommandations (III) 1. Une maladie évolutive et son modèle Passés l'épisode inaugural et les éventuelles rechutes psychotiques aiguës qui lui succèdent, la maladie schizophrénique entre dans une période de "stabilisation". Celle-ci lorsqu'elle se confirme, aboutit à un état d'équilibre relatif, plus ou moins fragile selon les sujets et les circonstances. Un état qui correspond à l'état stable au long cours, "résiduel", de la maladie. Pareille périodisation de l'évolution des schizophrénies est bien entendu schématique : maints intermédiaires évolutifs sont observés. Elle offre toutefois un cadre de référence commode pour définir les différents stades d'interventions thérapeutiques et situer les problèmes qui se posent à chacun d'eux.
Psychiatres en manque d'hystérie L'hystérie laisse une empreinte ineffaçable dans le coeur du psychiatre français. Ses puritains de collègues américains ont tout fait pour le priver d'un diagnostic au charme si particulier. Mais lui ne se résout pas à l'abandonner, son absence serait trop cruelle. Elle lui manque, il en a besoin tous les jours. Pour comprendre le sort des infortunées qui viennent à lui. A la question "portez-vous fréquemment le diagnostic d'hystérie", 89 % des psychiatres français répondent "oui" selon une étude récente (1).
Troubles neurodéveloppementaux et schizophrénie. Un modèle ? 1. Introduction Les données épidémiologiques et les études neuropathologiques plaident pour faire de la schizophrénie la conséquence, au moins partielle, de troubles du neurodéveloppement, survenus pendant le deuxième mois de la vie intra-utérine, et affectant le cortex préfrontal ainsi que la formation hippocampique. Cette hypothèse peut maintenant s'appuyer sur les résultats obtenus avec deux modèles de troubles neurodéveloppementaux.
Traitement des états maniaques. Une place pour les nouveaux antiépileptiques ? 1. Introduction Trois thymorégulateurs - le lithium et deux antiépileptiques, la carbamazépine (Tégrétol®) et le valproate de sodium (Dépakine®) - ont une efficacité bien démontrée dans les états maniaques. Rappelons qu'en France seuls les deux premiers ont cette indications dans leur AMM ; en revanche nous disposons d'un autre dérivé de l'acide valproïque, le valpromide (Dépamide®), dont il n'est pas certain que l'efficacité soit comparable à celle du valproate de sodium.
Mélatonine et dyskinésies tardives De 3 à 5 % des patients traités au long cours par des neuroleptiques typiques développent des dyskinésies tardives (DKTs) au bout de 5 ans, et ce pourcentage peut atteindre 70 % au bout de 20-25 ans... Le risque est certainement moindre avec les neuroleptiques atypiques, mais les DKTs restent une des complications majeures des traitements neuroleptiques. Certes elles disparaissent habituellement lorsqu'on arrête ces traitements, mais lorsque ceci est impossible que faire ?
Grossesse typique sous neuroleptique atypique Plusieurs cas de grossesse fortuites sont signalés, qui ont pour particularité de survenir chez des patientes souffrant d'une psychose chronique ayant bénéficié d'un remplacement de leur traitement neuroleptique classique par un neuroleptique "atypique". Au motif d'améliorer leur confort thérapeutique. Est-ce un signe de plus que ces nouveaux produits favorisent la "réinsertion sociale", comme l'assure leur promotion ? L'explication la plus probable paraîtra plus terre à terre. La plupart des neuroleptiques typiques, tels l'halopéridol, le sulpiride, l'amisulpride, induisent une hyper-prolactinémie.
L'alcool "frontalise" Quand on évoque les conséquences neuropathologiques de l'alcoolisme chronique, on envisage en priorité l'encéphalopathie de Gayet-Wernicke et le syndrome de Korsakoff. De plus en plus de travaux toutefois mettent l'accent sur une action directement toxique de l'alcool au niveau des lobes frontaux : perte neuronale au niveau de la cingula, hypoperfusion frontale à l'imagerie fonctionnelle, baisse des performances "frontales" aux tests psychologiques. Une baisse des performances qui n'est pas sans poser de délicats problèmes d'interprétation.
Amygdale et dépression La neuroimagerie fonctionnelle avait déjà montré qu'au cours des états dépressifs majeurs l'amygdale est hyperactive "au repos" (1). Une étude récente s'est intéressée à ses réponses aux stimulus émotionnels (2). La procédure utilisée était celle du "masquage rétrograde" : les stimulus susceptibles de modifier l'état émotionnel (dans ce cas des photos de visages exprimant la peur ou la joie, ou encore "neutres") sont présentés de façon très brève (30-40 msec) et immédiatement suivis d'un stimulus de même type mais émotionnellement neutre et de plus longue durée.
Traitement des schizophrénies : 10 ans de recommandations (II) Mettre en perspective dix ans de publications, en matière de "guidelines" pour le traitement des schizophrénies, offre un avantage indéniable, celui d'apprécier le chemin parcouru. Insensiblement, notre compréhension de la schizophrénie change et se transforme. Prendre du recul n'est pas donc inutile pour parvenir à mieux distinguer les points d'accord qui se sont dégagés, les innovations dont l'utilité s'est confirmée, progressivement, dans la pratique, les notions qui, a contrario, sont devenues caduques.
Troubles de l'adaptation : le diagnostic éludé Pourquoi une situation clinique aussi banale que le "trouble de l'adaptation" est-elle si rarement diagnostiquée par la pratique psychiatrique actuelle ? En privilégiant systématiquement le diagnostic des troubles thymiques ou anxieux, les psychiatres n'en sont-ils pas arrivés à oublier qu'il peut être tout à fait normal, dans certaines circonstances, de connaître un malaise émotionnel, lequel ne fait que traduire notre "adaptation" progressive à un aléa difficile, qui momentanément nous dépasse ?
Dépressions résistantes : potentialiser, associer, patienter ? Que faire lorsqu'un état dépressif fait de la "résistance" ? Qu'il ne "répond" pas à un traitement antidépresseur "bien conduit", id est à posologie efficace, et sur une durée suffisante, qu'on s'accorde actuellement à estimer de l'ordre de huit semaines ? Beaucoup de choses, certainement. A commencer par clarifier le contexte de survenue de cette dépression. Cela réclame du métier. Avec un peu de doigté, on découvre vite que dans un certain nombre de cas, quelque chose "pèse" sur le sujet, qui l'empêche d'aller mieux, de se détendre, de dormir enfin, de laisser agir son traitement et refaire son stock de forces psychologiques (comme eût dit Janet), pour émerger enfin de sa paralysie dépressive.
Neuroimagerie de la transmission dopaminergique et physiopathologie de la schizophrénie 1. L'étude des évènements neurobiochimiques et des circuits anatomiques impliqués dans les troubles psychiatriques bénéficie désormais des apports de trois techniques de neuroimagerie : d'une part le PET-Scan (Positron Emission Tomography - Scan) et le SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography), d'autre part la spectroscopie en résonance magnétique (Magnetic Resonance Spectroscopy ou MRS) et enfin l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) (pour revues : 1-4).
Système de peur et troubles anxieux 1. Introduction Actuellement, une hypothèse en vogue quant à la physiopathologie des troubles anxieux est que ceux-ci résultent, au moins pour partie, du dysfonctionnement d'un "système de peur". En particulier les phobies spécifiques (simples) seraient l'expression d'un conditionnement de ce système, permettant qu'un stimulus "neutre", non menaçant, acquierre la capacité de déclencher une réaction de peur.
Compte-rendu de Congrès : Société Française des Neurosciences Toulouse 29 - 31 mai 2001 (suite) Le congrès de la Société Française des Neurosciences, qui s'est tenu à Toulouse du 29 au 31 mai, comportait une session portant sur les polymorphismes de gènes et le comportement : aspects fondamentaux et cliniques. Sur la base des études d'enfants adoptés ou des études de jumeaux, qui ont largement démontré le rôle des facteurs génétiques dans l'étiologie de certains troubles psychiatriques, de nombreuses études se consacrent en effet depuis plusieurs années à la mise en évidence chez l'homme d'une éventuelle association positive entre certains troubles psychiatriques, ou certains traits comportementaux/symptômes cliniques (phénotype), et un (ou plusieurs) gène(s) candidat(s), caractérisé(s) dans de nombreux cas par l'existence de
Rôle du monoxyde d'azote dans l'addiction Le monoxyde d'azote (NO) est un gaz apolaire qui peut diffuser rapidement et de façon isotrope à travers les membranes cellulaires et dans les milieux aqueux. C'est un radical libre particulièrement labile, dont la courte durée de vie in vivo - de l'ordre de 6 à 10 secondes avant d'être transformé par l'oxygène et l'eau en nitrites et nitrates - lui permet néanmoins de diffuser d'une cellule à l'autre et de transmettre ainsi des informations. Le NO est en effet un messager transcellulaire dans le système nerveux central : il remplit certains des critères qui définissent un neuromédiateur, véhiculant des informations entre neurones voisins et participant également probablement aux interactions entre les neurones et d'autres types cellulaires comme les astrocytes.
Augmentation des taux de BDNF dans l'hippocampe de sujets traités par des antidépresseurs Nous avions déjà évoqué dans le premier numéro de Neuropsychiatrie : Tendances et débats le rôle probable d'un facteur de croissance, le "brain derived neurotrophic factor" (BDNF) dans le mode d'action des antidépresseurs (pour revue : 1). Un traitement chronique (mais pas aigu) par divers antidépresseurs - inhibiteurs sélectifs de la recapture de noradrénaline ou de sérotonine, inhibiteurs de la monoamine oxydase, antidépresseurs atypiques - ainsi que par des électrochocs ou le lithium accroît en effet l'expression du BDNF et de son récepteur dans l'hippocampe de rat (1,2).
Antagonisme des autorécepteurs 5HT1A et effets antidépresseurs L'association d'un antagoniste des autorécepteurs 5HT1A (le pindolol) aux inhibiteurs de la recapture de sérotonine (ISRS) accélère-t-elle vraiment les effets antidépresseurs de ces derniers ? et si oui, comment ? Quant à la première question, certaines études cliniques ont en effet conclu positivement, mais d'autres ont eu des résultats négatifs ; ces discordances peuvent tenir pour parti à des différences de méthodologie portant notamment sur les caractéristiques cliniques des patients inclus.
Etats d'agressivité : le lithium aussi marche bien Contrairement à ce que voudrait nous faire croire la tendance actuelle du marché des psychotropes, les nouveaux neuroleptiques "atypiques" ne sont pas le seul recours possible dans les états agressifs sévères. Le lithium reste lui aussi un bon candidat, même si sa promotion publicitaire est plutôt muette. Une récente étude contrôlée vient à point nous le rappeler. 40 adolescents hospitalisés en raison de manifestations agressives particulièrement difficiles à contrôler ont été randomisés entre un traitement par du lithium et un placebo.
Stress et troubles psychiatriques L'exposition à des stresseurs incontrôlables - tels que des chocs électriques inévitables - induit chez le rongeur une série de troubles comportementaux. En particulier on observe un déficit de l'apprentissage de l'évitement conditionné d'une situation aversive, dit Learned Helplessness (LH) et considéré comme un modèle non seulement pour les troubles dépressifs mais aussi pour l'état de stress post-traumatique (PTSD). Le problème est que les troubles induits expérimentalement ne persistent que pendant quelques jours après le stress inducteur, ce qui évidemment pose le problème de la validité du modèle...
Traitement des schizophrénies : 10 ans de recommandations (I) Les dix années qui viennent de s'écouler auront donné lieu à un assaut de publications de "recommandations", guidelines et autres "conférences de consensus" concernant les modalités de traitement et de prise en charge des schizophrénies. Le phénomène a été particulièrement marqué aux Etats-Unis, où l'on a vu paraître en trois ans à peine - de 1996 à 1999 - pas moins de cinq guidelines de quelque importance (1-5). Plusieurs évolutions paraissent avoir concouru à cet emballement.
Histoire de la psychiatrie : Révisionnisme psychochirurgical ? Plusieurs travaux récents d'histoire de la psychiatrie portent un jugement moins sévère sur les années triomphantes de la psychochirurgie (1). Assez semblables, les arguments invoqués par leurs auteurs sont les suivants. On caricature toujours trop, à distance, ce qu'il s'est passé. Les médecins qui nous ont précédés n'étaient pas si différents. Ni moins sensibles, ni moins scientifiques que nous, ils faisaient leur métier, comme nous faisons le nôtre : dans l'approximation et le provisoire, en essayant de faire de leur mieux, avec leur formation et les connaissances mises à leur disposition.
Une reformulation du diagnostic de schizophrénie Tsuang et coll. nous proposent une "reformulation" du diagnostic de schizophrénie qui mérite notre attention en ce qu'elle tente de sortir du sacro-saint présupposé "athéorique" du DSM pour proposer une conception de la schizophrénie tenant compte non seulement de la clinique mais aussi des données génétiques, biologiques et neuropsychologiques (1). La réflexion critique des auteurs porte sur trois caractéristiques essentielles des critères diagnostiques du DSM-IV i) la conception de la schizophrénie comme une entité bien circonscrite ii) l'importance accordée aux traits psychotiques, depuis la troisième version du DSM, d'origine "néo-kraepelinienne" iii) l'absence de prise en compte des données quant à l'étiologie et la physiopathologie de la maladie.
Mécanismes d'action du lithium 1. Introduction La découverte quasi fortuite, en 1949, de l'activité psychotrope des sels de lithium par J. Cade (1) est une des "révolutions" de la psychopharmacologie. Faut-il rappeler qu'on leur a successivement découvert, essentiellement sous l'impulsion de l'école psychiatrique danoise de M. Schou (2), un effet thérapeutique antimaniaque, un effet prophylactique envers les troubles bipolaires et unipolaires, et enfin un effet potentialisateur sur les traitements antidépresseurs ?
Dépression, antidépresseurs et neutransmission sérotoninergique. L'apport de la neuroimagerie. 1. Introduction 1.1. L'idée qu'un hypofonctionnement de la neurotransmission sérotoninergique joue un rôle majeur dans la physiopathologie de la dépression est née de l'efficacité antidépressive des inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine (ISRS) et elle est désormais bien (trop bien ?) admise. Elle peut en effet s'appuyer sur d'autres arguments, chimiques et expérimentaux, dont deux principaux.
Compte-rendu de Congrès : Société Française des Neurosciences Toulouse 29 - 31 mai 2001 Le dernier congrès de la Société Française des Neurosciences, qui s'est tenu à Toulouse du 29 au 31 mai, comportait plusieurs sessions pouvant enrichir une réflexion psychiatrique. Nous en rapportons ici quelques-unes concernant la génétique des troubles psychiatriques et le stress. (D'autres questions abordées à ce congrès seront traitées dans le prochain numéro de cette revue). 1. La conférence plénière d'introduction de René Hen portait sur les modèles génétiques d'anxiété et de dépression. Comme nombre de ses collègues, René Hen utilise comme modèle d'étude des souris mutantes transgéniques (souris "knock-out"), invalidées pour un gène précis.
Addiction et cerveau : Rôle des neurotransmetteurs dans la cause et le traitement de la dépendance 1. Introduction La structure des drogues ainsi que leurs effets psychologiques et comportementaux produits sur l'individu sont très divers. Toutefois, toutes ont la particularité de moduler le système neuronal associé au renforcement des effets de la drogue (reward system ou système de récompense) et d'établir une dépendance. Le système de récompense, qui joue "naturellement" un rôle essentiel dans l'initiation et le maintien des comportements importants pour la survie de l'espèce (quête de nourriture, reproduction...), est constitué en circuit articulé autour des neurones dopaminergiques (DA) de l'aire tegmentale ventrale et de leurs projections sur les système limbique, avant tout le nucleus accumbens (ou striatum ventral) (1).
Effets cognitifs des neuroleptiques atypiques : de sérieuses réserves Pendant longtemps il était tabou d'évoquer la possibilité d¿une dépression induite par les neuroleptiques (NL). Il y avait mille et une raisons d'être déprimé quand on devait suivre un traitement neuroleptique, qu'allait-on accuser maladroitement ces indispensables produits ! Aujourd'hui ces neuroleptiques dont on parlait alors sont devenus des neuroleptiques "conventionnels", des neuroleptiques "typiques", dits de "première génération". Autant dire des vieux médicaments, dont on peut se désintéresser puisque on a beaucoup mieux : les "nouveaux" neuroleptiques, les "atypiques", de "seconde génération", les "jeunes".
Localisations cérébrales : le retour Au fur et à mesure que tombent les résultats des études d¿imagerie cérébrale fonctionnelle, on a l'impression de revenir aux grandes heures du localisationisme neurologique. Verra-t-on bientôt réapparaître sur les bureaux des psychiatres de ces moules de cervelles à la mode de Gall, revus et corrigés par toutes les données acquises au PET-scan et à l'IRM ? "L'agressivité, c'est en avant que ça se passe, la dépersonnalisation, c¿est plus en arrière", et le médecin-cartographe de pointer un doigt accusateur vers la circonvolution fautive du malheureux embarrassé¿ Les temps sont proches chers neuropsychiatres, patience !
Pauvreté des affects ou richesse méconnue ? L'appauvrissement affectif et l'absence d'insight feraient partie des signes distinctifs de la schizophrénie. Est-ce bien toujours le cas ? Ou n'a-t-on pas plutôt affaire à de ces vieux stéréotypes que continue de charrier sans s'en rendre compte l'usage clinique ? Des chercheurs hollandais ont comparé l'expérience émotionnelle dans un cadre de vie quotidien de 58 schizophrènes et de 65 sujets bien portants (1). Qu'observent-ils ? Qu'une schizophrénie ne vous rend pas plus "pauvre" en expériences affectives intérieures.
Priapisme typique sous neuroleptique atypique Plusieurs cas de priapisme déclenchés par un traitement neuroleptique atypique attirent l'attention sur cette complication rare, mais aux conséquences parfois sévères (1). Le priapisme correspond à une érection douloureuse qui se prolonge plusieurs heures, en l'absence de toute excitation sexuelle. Le mécanisme en est à peu près compris. La détumescence de la verge est sous la dépendance d'un stimulus sympathique. Que survienne un blocage des récepteurs adrénergiques α-1 au niveau des sinus du corps caverneux et la détumescence devient impossible, déclenchant un priapisme.
Effets néfastes de la méthamphétamine chez l'homme On connait les effets néfastes de la 3,4-méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA ou Ecstasy) chez l'animal comme chez l'homme : pour l'essentiel, la MDMA induit d'importantes modifications d'activité du système sérotominergique, consistant en une inhibition rapide et importante de la tryptophane hydroxylase et en une augmentation massive la libération de sérotonine due à une inversion du fonctionnement du transporteur de l'amine.
Récepteurs 5-HT1B et impulsivité L'impulsivité et l'agressivité sont des dimensions comportementales communes à de nombreuses catégories diagnostiques, parmi lesquelles on peut citer les troubles de la personnalité (personnalités limites, personnalités antisociales), le jeu pathologique, la boulimie, les comportements suicidaires et les troubles obsessionnels compulsifs. Les études comportementales chez l'animal et les études de corrélation, réalisées chez l'homme mettent clairement en évidence l'existence d'un dysfonctionnement des systèmes sérotoninergiques (5-HT) centraux chez les animaux ou les individus présentant des comportements impulsifs et/ou agressifs.
Signes neurologiques et troubles attentionnels au cours de la schizophrénie On observe fréquemment chez les schizophrènes de "petits" signes neurologiques tels que des troubles de l'opposition pouce/index, de la graphestésie, des mouvements en miroir etc... Ces signes n'ont pu jusqu'ici être attribués à un dysfonctionnement cérébral particulier et on les considère habituellement comme des marqueurs d'une vulnérabilité d'origine neurodéveloppentale envers la schizophrénie (1). Par ailleurs, les troubles attentionnels sont également très fréquents (2).
Déficits cognitifs et dépression : vers une neuropathologie fonctionnelle ? · Les déficits cognitifs associés à la dépression sont souvent considérés comme des épiphénomènes de l'épisode dépressif. Pourtant les données de la neuropsychologie cognitive et de l'imagerie cérébrale tendent à montrer l'existence de dysfonctionnements neuroanatomiques et fonctionnels de circuits neuronaux fronto-sous-corticaux. Ces dysfonctionnements seraient à l'origine des déficits cognitifs d'ordres mnésiques, décisionnels, motivationnels, attentionnels et psychomoteurs observés dans la dépression (1).
Neuroanatomie fonctionnelle du "craving" pour la cocaïne Le craving (littéralement "besoin maladif") est l'état motivationnel pathologique qui précède la recherche et la prise de produits addictifs (drogues). Son substratum neurobiologique a été étudié chez l'homme grâce à la neuroimagerie fonctionnelle, le craving étant induit par la projection de vidéos montrant des sujets usant de drogues, ou par l'évocation des expériences passées de prise de drogues, ou encore par une stimulation pharmacologique (par exemple, l'administration de cocaïne ou de méthylphénidate).
Une conférence de Paul Ricoeur sur la psychiatrie Le dernier congrès de l'Association Américaine de Psychiatrie (dont nous avons amplement rendu compte dans un précédent numéro1) s¿était donné pour thème de réflexion "la relation médecin-malade". Vaste sujet s'il en est, pour lequel, en dépit des meilleures intentions, la multiplication des interventions laissait courir un risque de brouhaha informe dont les participants n¿auraient guère retenu. Il faut donc être reconnaissant aux organisateurs d'avoir su prévenir l'écueil de l'agitation stérile, par l'heureuse idée d'inviter le philosophe français Paul Ricoeur à apporter une contribution originale à la question.
Histopathologie du cortex préfrontal et troubles dépressifs 1. Données morphométriques · Ces études ont porté sur trois régions : i) la partie du gyrus cingulaire antérieur située en dessous du genou du corps calleux ii) le cortex préfontal dorsolatéral (Cx PFDL) iii) le cortex orbitofrontal (Cx OF) Elles ont été menées sur des populations différentes : épisodes dépressifs majeurs et troubles bipolaires à caractère familial (1), états dépressifs majeurs (2), troubles bipolaires (3). Leurs résultats sont néanmoins concordants.
Les effets neurotrophiques des thymorégulateurs 1. Observations expérimentales et cliniques 1.1. Depuis une dizaine d'années une série d¿études ont conclu que le lithium protège des neurones en culture contre diverses agressions : déprivation en ions K+ ou en facteurs de croissance, suractivation des récepteurs NMDA, fortes doses d'antiépileptiques, etc¿ (pour revue : 1). 1.2. Secondairement des effets neuroprotecteurs du lithium ont également été observés in vivo chez le rat. Par exemple, un prétraitement par le lithium réduit
Phénomènes de sensibilisation et troubles dépressifs 1. A la fin des années 1980, R.M. Post (Bethesda, USA) a proposé un modèle neurobiologique pour expliquer les caractéristiques évolutives habituelles des troubles dépressifs : i) récurrence ii) rémissions de plus en plus courtes iii) diminution progressive de l'importance des stress psycho-sociaux potentiellement inducteurs, jusqu'à ce que les épisodes dépressifs apparaissent comme spontanés.
Abus de drogues et trouble bipolaire 1. L'abus de drogues est très fréquent au cours du trouble bipolaire (BP), sans doute plus fréquent que tout autre trouble de l'axe I du DSM (voir par exemple l'article de McElroy et coll., page 30). Le ou les raisons de cette comorbidité particulière restent mal connues, de même que les interactions potentielles entre les deux troubles. 2. Une première hypothèse est que les patients présentant les deux troubles cherchent plus souvent une aide thérapeutique que ceux qui présentent l'un ou l'autre (le "biais de Berkson").
Traiter les psychoses puerpérales avec des estrogènes ? Parmi les facteurs biologiques qui pourraient jouer un rôle étiologique dans les psychoses puerpérales, la chute brutale du taux d'estradiol circulant, qui survient au décours de l'accouchement, occupe une place de choix. En quelques jours celui-ci passe en effet de 100 000 pmole/l (le taux moyen en fin de grossesse) à un niveau cinq cents fois plus bas. La sécrétion d'estradiol, qui était assurée par le placenta pendant la grossesse, est alors relayée par l'ovaire, et l'une des hypothèses retenues pour expliquer le déclenchement d¿une psychose puerpérale serait un redémarrage trop lent de la sécrétion ovarienne.
Schizophrénie : l'hypothèse virale relancée Ce n'est pas la première fois qu'une publication vient apporter de l'eau au moulin de l'hypothèse virale de la schizophrénie. Depuis trente ans, combien de virus n'auront-ils pas été tour à tour incriminés, pour aussitôt se voir innocentés par autant de publications négatives ? Si bien que l'on y croit plus beaucoup... Un article récemment paru dans les très sérieux Proceedings of the National Academy of Science réussit à raviver l'attention, tant par sa qualité et l'ampleur des résultats annoncés, que par le type de virus mis en cause. Des rétrovirus en l'occurrence, ce qui constitue une grande première pour la schizophrénie.
Tous les antidépresseurs sont-ils d'une efficacité comparable ? C'est la question que tout prescripteur se pose, devant l'abondance des produits mis aujourd'hui à sa disposition, et les laboratoires qui les commercialisent ont beau lui affirmer, chacun pour son propre compte, que c'est bien le cas, essais "contrôlés" à l'appui, la pratique clinique permet d'en douter. Mais est-on en mesure de tirer des conclusions générales de quelques observations ponctuelles ? Non, évidemment, si bien que chacun se rend au credo dominant : tous les antidépresseurs doivent être considérés d'efficacité équivalente, jusqu'à preuve formelle du contraire.
Pharmacovigilance chez les femmes sous valproate Depuis une première publication qui remonte à 1993, Isojarvi et collaborateurs attirent régulièrement l'attention des prescripteurs sur la survenue à une incidence anormalement élevée, chez des jeunes femmes épileptiques traitées par du valproate, d'une dysménorrhée associée à syndrome des ovaires polykystiques, avec hyperandrogénie. Selon ces auteurs, une telle association pathologique pourrait être liée à la prise de poids induite par le valproate, par un mécanisme d'hyperinsulinisme secondaire.
Luminothérapie ? Une petite lumière d'ambiance marche aussi bien Il pleut, le ciel est couvert depuis des mois, le moral finit par en prendre un coup. Circonstances idéales pour porter les "troubles thymiques saisonniers" à l'attention d'un public qui perd courage. Les journaux, toujours soucieux de répondre à nos angoisses (comme ils sont prévenants), n'ont pas manqué l'occasion pour nous entretenir en long et en large d'une pathologie qui fait des ravages dès que la luminosité naturelle vient à nous manquer. Etudes à l'appui, tous les experts interrogés nous expliquent doctement que les chercheurs ont su réagir.
Approche cognitive de la dépression et des idées suicidaires au cours de la schizophrénie L'origine de la dépression au cours de la schizophrénie a donné lieu à de nombreux débats. Est-elle intrinsèque au processus psychotique ? Résulte-t-elle des effets pharmacologiques des neuroleptiques ? Ou bien encore doit-elle être considérée comme une réponse psychologique à un événement de vie particulièrement stressant ? Une étude récente a abordé ces questions d'une façon doublement originale (1,2).
Des lobes frontaux en apparence normaux On généralise toujours trop dans la schizophrénie, oubliant un peu vite qu'il n'y a pas qu'une schizophrénie homogène et unique, mais probablement des centaines d'affections idiopathiques différentes, qui ne reçoivent un tel diagnostic que faute de mieux... C'est le cas par exemple pour ce qu'il est maintenant coutumier d'appeler "l'atteinte frontale de la schizophrénie". On tend à considérer celle-ci comme un acquis définitif, à la suite de travaux ayant mis en évidence une diminution (très relative...) du volume des lobes frontaux au scanner ou à l'IRM, car une telle donnée recoupe bien d'autres études antérieures par PET-scan concluant à une "hypofrontalité fonctionnelle" au cours la schizophrénie.
Délire d'influence et défaut de reconnaissance de ses propres actions Une étude originale a porté sur les liens possibles chez les schizophrènes entre délire d'influence (attribution erronnée de ses actes et de ses pensées à autrui ou à une "force" extérieure) et reconnaissance anormale de ses propres actions (1). Elle a été menée chez 24 schizophrènes comparés à 29 témoins. Les patients étaient âgés en moyenne de 34 ans, avec une durée moyenne de leur maladie de 11 ans ; tous recevaient un neuroleptique ; leurs scores moyens à la SAPS et à la SANS étaient respectivement de 25 et 41.
Schizophrénie et toxicomanie L'abus de drogue chez les schizophrènes est généralement interprété comme une automédication contre l'anhédonie, la dépression ou encore les effets indésirables des neuroleptiques. Ce point de vue est sérieusement mis en cause par une étude portant sur 100 patients répondant aux critères diagnostiques du DSM-III R pour la schizophrénie (n = 91) ou pour un trouble schizo-affectif (n = 9), et consécutivement hospitalisés.
Comorbidité et troubles bipolaires La comorbidité psychiatrique des troubles bipolaires est un problème courant pour le clinicien. Elle complique le choix thérapeutique, rend plus difficile l'observance et la tolérance des traitements et, parfois même, elle interfère avec le diagnostic. Afin d'y voir un peu plus clair, une étude portant sur 288 patients s'est attachée aux relations entre les caractéristiques cliniques du trouble bipolaire et la comorbidité sur l'axe I du DSM-IV.
Théorie de l'Esprit et Lobes frontaux La Théorie de l'Esprit ("Theory of Mind") traite notamment de la faculté cognitive d¿attribuer des états mentaux à soi-même et aux autres, ainsi que de prévoir et de comprendre le comportement d'autrui sur la base de ces états mentaux. Cette capacité de prêter des croyances et des désirs aux autres (faculté "métacognitive") est généralement considérée comme intrinsèquement dépendante des capacités linguistiques (1,2). En effet, le langage est le support représentationel du sens et de l'intentionnalité.
Déficits mnésiques en schizophrénie : Quel degré de spécificité ? La littérature fait très largement état d'une altération des capacités mnésiques chez des patients schizophrènes (1). Cependant, la question de savoir si ce déficit est une spécificité du trouble ou la seule conséquence de facteurs cliniques et/ou d'autres facteurs cognitifs, reste irrésolue. En effet, les patients schizophrènes présentent communément des symptômes de dépression, un ralentissement de la vitesse de traitement de l'information, ainsi qu'un déficit d'attention sélective.
Schizophrénie et Apoptose 1. Introduction La physiopathologie de la schizophrénie reste l'objet de multiples questions et donc de multiples débats. L'une de ces questions concerne l'origine des anomalies neuronales (quantitatives et qualitatives) observées au cours de la maladie. Une étude récente ouvre de nouvelles perspectives - théoriques et thérapeutiques - en plaidant pour une mort neuronale par apoptose.
Peur et Anxiété 1. Introduction 1.1. Par le passé, la recherche quant au substratum physiologique des émotions a visé à identifier un système cérébral unique et polyvalent, responsable de toutes les émotions (1). Dans les années 1950 elle a abouti au concept de "système limbique". Très vite après, avec l'apparition des psychotropes, il a fallu y ajouter la notion d'une régulation fonctionnelle par les neurotransmetteurs et on a pu mener des études psychopharmacologiques chez l'animal et chez l'homme.
Gémellité et schizophrénie Le cas, fort rare, de jumeaux monozygotes dont l'un se trouve atteint d'une schizophrénie tandis que l'autre en est indemne représente une éventualité particulièrement intéressante pour tenter de démêler l'enchevêtrement des facteurs génétiques et environnementaux à l'origine de la maladie. Une équipe suédoise a réussi le tour de force de rassembler 22 paires de tels jumeaux monozygotes discordants pour la schizophrénie. Leur examen sous toutes les coutures vérifie les données recueillies lors d'une étude similaire réalisée par le NIMH il y a une dizaine d'années, notamment que le jumeau malade peut être aisément distingué de son jumeau sain par une simple IRM qui objective une diminution caractéristique, bilatérale, du volume de l'hippocampe, associée à un élargissement du ventricule latéral gauche et du 3è ventricule.
Lithium et grossesse Quid du lithium en cas de grossesse ? Quels sont les risques encourus ? Comment trancher entre la possibilité d'une malformation foetale et celle d'une rechute thymique ? Entre ce qui pèse sur l'enfant et ce qui menace la mère ? Si le dilemme est connu de longue date, l'évaluation précise des risques reste encore insuffisante pour répondre en bonne connaissance de cause. On semble être revenu, ces dernières années, des risques tératogènes du lithium.
Rapidité d'action des antidépresseurs Tous les antidépresseurs actuellement disponibles, mirtazapine comprise, possèdent un délai d'action identique, conclut une utile méta-analyse de Gelenberg et Chesen sur la question. Ces deux auteurs constatent qu'aucun essai thérapeutique n'a montré de façon indiscutable, faute de méthodologie rigoureuse, qu'un antidépresseur se caractériserait par une réponse clinique plus rapide que celle des autres. Seules l'ECT et la privation de sommeil peuvent prétendre à une plus grande rapidité d'action.
Les effets des antipsychotiques sur les synapses Les études des cerveaux de schizophrènes ont mis en évidence des anomalies ultrastructurales et biochimiques évoquant une réduction des contacts synaptiques, notamment au niveau du cortex préfrontal et de l'hippocampe (numéro 7 de cette revue, page 23). D'où bien sûr la question de savoir si ces altérations sont le fait de la maladie et/ou de son traitement. Une série d'études menées chez le singe a déjà montré qu'en effet un traitement prolongé par l'halopéridol peut s'accompagner d'une diminution du nombre des épines dendritiques (sièges de nombreux contacts synaptiques) et des synapses dans le cortex cérébral associatif.
Akathisie respiratoire Après le syndrome des "jambes sans repos", celui du "diaphragme impatient". 5 cas de dyspnée déclenchée par un traitement neuroleptique, véritable équivalent d'une akathisie respiratoire, sont rapportés par un psychiatre japonais. Dans les cinq cas, la gène respiratoire décrite par les patients ressemble à une oppression thoracique permanente, accompagnée d'angoisse, d'attaques de panique, avec impossibilité de respirer de façon lente et détendue.
Sevrage en benzodiazépines On a étudié les effets facilitateurs de l'imipramine (180 mg/jour) et de la buspirone (38 mg/jour) sur le sevrage en benzodiazépines. Les patients (n = 107 dont 45 % de femmes), âgés en moyenne de 48 ans, présentaient une anxiété généralisée (critères diagnostiques du DSM-IIIR), et recevaient une benzodiazépine depuis en moyenne 8 ans et demi (diazépam, lorazépam, ou alprazolam).
Délai du premier traitement antipsychotique et réponse au traitement Une étude qu¿on aurait pu verser au dossier concernant l'influence péjorative du retard thérapeutique sur le pronostic de la schizophrénie, d'autant plus que les auteurs y ont ajouté un codicille : pourquoi ce retard ? Cette étude porte sur 248 patients, admis consécutivement en unité de soins psychiatriques pour un premier épisode psychotique, et dont on a coté les symptômes (psychose et fonctionnement social) à l'admission puis après 6-12 semaines de traitement.
Neuroimagerie fonctionnelle et PTSD Les études de neuroimagerie fonctionnelle chez les patients présentant un état de stress postraumatique (Post Traumatic Stress Disorder ou PTSD) sont peu nombreuses. Jusqu'ici elles s'étaient attachés aux patterns d'activité cérébrale induits par des stimulus "stressants" (rappelant l'événement traumatisant) et rapportés aux patterns induits par des stimulus "neutres", avec une comparaison aux résultats obtenus chez des sujets ayant vécu le même événement mais ne souffrant pas de PTSD (contrôles).
La stimulation du nerf vague : un nouveau traitement des dépressions résistantes ? En dépit des progrès considérables réalisés dans le traitement de la dépression (par l'utilisation séquentielle ou combinée de chimiothérapie, sismothérapie ou psychothérapie), un des problèmes majeurs qui persiste est la fréquence des récidives des épisodes dépressifs, et ce, aussi bien dans les troubles dépressifs majeurs que dans les troubles bipolaires de l'humeur. On estime en effet à 10 à 20 % la proportion de patients déprimés ne répondant pas (ou plus) à un traitement, cette résistance augmentant avec la survenue d'épisodes de plus en plus fréquents ou de durée de plus en plus longue.
Allo, maman, bobo On sait bien que la négligence et/ou la maltraitance parentales sont causes de troubles du développement cognitif chez l'animal comme chez l'homme. Mais il reste une question : ceci implique- t-il que les soins parentaux "normaux" influencent le développement cognitif des enfants. Une étude menée chez le rat aporte une réponse positive à cette question. Les auteurs ont observé le comportement des "jeunes mères" dans les dix jours suivants l'accouchement et ils ont pu ainsi isoler deux groupes de mères : celles passant le plus et celles passant le moins de temps à s'occuper de leurs nourrissons (toilettage et allaitement).
Dépression et axe thyroïdien : les données ne sont pas claires ! De nombreux travaux réalisés chez l'animal et de multiples observations cliniques suggèrent un rôle de l'axe thyroïdien dans la pathologie dépressive (voir Neuropsychiatrie : Tendances et Débats n° 6). Une symptomatologie dépressive est ainsi fréquemment associée à une hypothyroïdie primaire. En outre, la présence d'une hypothyroïdie subclinique, où les taux de l'hormone active, la T3, sont normaux, constitue un facteur de vulnérabilité pour l'apparition d'états dépressifs et favorise la résistance aux traitements antidépresseurs.
Stimulation Magnétique Transcrânienne : effets opposés selon la fréquence de stimulation De nombreuses études ont démontré l'intérêt thérapeutique de la stimulation magnétique trans-crânienne (SMTC) dans divers troubles psychiatriques, en particulier dans les états dépressifs majeurs (1) (voir Neuropsychiatrie : Tendances et Débats n° 1 et 5). La SMTC répétée du cortex préfrontal (dorsolatéral gauche) - grâce à des oscillations rapides du champ magnétique induites par des électroaimants placés sous le scalp - est en effet relativement efficace chez des déprimés majeurs résistants aux traitements pharmacologiques.
Polymorphisme du gène du transporteur de la sérotonine : association possible avec le comportement suicidaire Le gène codant pour le transporteur de la sérotonine présente chez l'homme un polymorphisme caractérisé par l'insertion ou la délétion de 44 paires de bases dans sa région promotrice : il existe ainsi un allèle "court" et un allèle "long" du gène du transporteur de l'amine, l'allèle "long" étant beaucoup plus actif sur le plan transcriptionnel. De nombreuses études ont tenté d'associer l'un ou l'autre de ces allèles à certains traits de personnalité ainsi qu'à diverses maladies psychiatriques, comme les troubles (uni- ou bipolaires) de l'humeur, la dépression saisonnière, l'anxiété ou bien encore l'alcoolisme, mais les résultats étaient jusqu'alors controversés, probablement en raison de l'hétérogénéité des populations considérées (voir 1-8).
Tricycliques ou inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine pour le traitement des états dépressifs majeurs ? 1. Introduction Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine (ISRS) supplantent progressivement les tricycliques (TC) pour le traitement des états dépressifs majeurs. Ceci n'est pas sans poser des problèmes économiques puisque les ISRS sont largement plus onéreux que les TC, et certains s'interrogent sur le rapport coût/efficacité de cette nouvelle pratique de prescription (1).
Le traitement de la phobie sociale 1. Introduction 1.1. La phobie sociale, dont le tableau 1 récapitule les critères diagnostiques selon le DSM-IV, a d'abord été considérée comme peu fréquente. Les premières études épidémiologiques avaient en effet conclu à une prévalence (sur la vie) de 3-5 % (voir par exemple : 1). Le problème est qu'on avait alors utilisé une version du Diagnostic Interview Schedule (DIS) tirée du DSM-III où les peurs sociales n'étaient pas traitées à part mais apparaissaient à la rubrique "phobies simples" ; en outre seules quelques peurs sociales étaient répertoriées.
Neurobiologie du comportement alimentaire 1. Introduction Faut-il rappeler que pendant les deux dernières décennies la prévalence de l'obésité, définie comme un excès de tissu adipeux, a augmenté de façon spectaculaire dans les pays industrialisés où elle touche aujourd'hui 10 à 30 % des populations. De par ses complications -vasculaires, métaboliques, articulaires - l'obésité contribue désormais de façon importante à la morbidité et à la mortalité générales. La médecine reste relativement impuissante face à cette véritable épidémie.
Dépression post-AVC Quel antidépresseur choisir lorsque survient (cas fréquent) une dépression dans les suites d'un accident vasculaire cérébral ? A priori on a plutôt l'embarras du choix. Mais l'air du temps nous pousserait volontiers à privilégier quelque produit "bien toléré sur un terrain vasculaire", un inhibiteur spécifique du recaptage de la sérotonine (ISRS) par exemple... Une récente étude nord-sud américaine (USA + Argentine) pourrait bien toutefois faire pencher la balance dans le sens de ces bons vieux tricycliques d'antan.
Le confort des récepteurs Autant la cocaïne peut être agréable (c'est ce qu'on raconte), autant les neuroleptiques s'accompagnent d'une sensation subjective pénible. En matière de plaisir, tout (ou presque...) serait affaire de dopamine. La cocaïne stimule les récepteurs dopaminergiques D2, les neuroleptiques les antagonisent. Une équipe hollandaise en a tiré l'idée qu'il pourrait être instructif d'évaluer le bien-être subjectif des patients traités sous neuroleptiques en fonction du taux d'occupation de leurs récepteurs D2.
Psychose neurotoxique ?
Circonvolutions préfrontales Le cortex préfrontal est dans le collimateur des neuropathologues. Tous les modèles étio-pathogéniques actuellement retenus afin de rendre compte de la schizophrénie lui attribuent une place déterminante dans la genèse des symptômes négatifs, et une course s¿est engagée pour scruter les anomalies macro- et microscopiques qui pourraient le caractériser. Une pièce de plus est désormais à verser à ce dossier préfrontal de la schizophrénie, la discrète anomalie macroscopique qui frapperait ses circonvolutions.
ECT : uni-ou bilatérale ? L'interrogation n'est pas nouvelle. L'électro-convulsivo-thérapie (ECT) unilatérale a autant de supporters que de détracteurs. Les premiers mettent en avant qu'elle entraîne beaucoup moins d'effets indésirables du type confusion-troubles mnésiques, les seconds ne doutent pas de cet avantage certes appréciable, mais soulignent qu'elle n'est pas aussi régulièrement efficace que l'ECT bilatérale. Une donnée pourrait faire avancer le débat. Le rendement thérapeutique de l'ECT unilatérale dépend de l'intensité du stimulus électrique délivré : il s'améliore avec elle. Le groupe de Harold Sackeim à New York s'est attelé à évaluer la portée d'une telle équation. 80 déprimés majeurs ont été randomisés, entre trois modalités d'ECT unilatérale : à dose électrique "faible" (50 % au-dessus du seuil épileptogène), "moyenne" (150 % supra-seuil) et "forte" (500 % supra-seuil), et une ECT bilatérale à dose électrique 150 % supra-seuil.
L'humeur et ses saisons Les variations de l'humeur en fonction des saisons sont un fait bien connu : guère de choix, apparemment, sous nos latitudes, entre un pic de dépression hivernale et une certaine euthymie estivale. D'aucuns en ont fait un argument majeur en faveur des effets de la luminosité sur le comportement, et nombre de programmes de recherche s'efforcent de démêler les facteurs qui interviendraient dans cette photo-régulation saisonnière de l'activité, parmi lesquels la mélatonine occupe une place de choix.
Troubles cognitifs et pronostics des états dépressifs majeurs De nombreuses études ont montré que les états dépressifs majeurs peuvent s'accompagner de divers déficits neuropsychologiques affectant des fonctions gouvernées par le cortex préfrontal : vitesse de traitement des informations, apprentissage verbal et non verbal, et fonctions exécutives (résolution de problèmes, élaboration de stratégies, inhibition des réponses inadaptées ; flexibilité mentale ; rappel en mémoire sémantique et mémoire de travail). En revanche l'influence de ces troubles cognitifs sur la réponse au traitement antidépresseur est mal connue. Aussi faut-il retenir les résultats de deux études récentes.
Les troubles cognitifs bipolaires Il y a eu peu d'études pour comparer les fonctions cognitives de patients souffrant de troubles bipolaires mais euthymiques et celles de sujets contrôles. Leurs résultats permettent cependant deux conclusions : d'une part les patients bipolaires n'ont pas de troubles des fonctions visuo-spatiales ; mais d'autre part ils présentent un ralentissement psycho-moteur, des troubles de l'attention soutenue, de mauvaises capacités d'abstraction et de raisonnement, des difficultés à changer de stratégie, et un déficit du rappel en mémoire sémantique (1-6). Ces résultats orientent donc a priori vers un dysfonctionnement du cortex préfrontal (voir "brève" précédente).
Le traitement du syndrome de Gilles de la Tourette 1. Jusque dans les années 1980 le syndrome de Gilles de la Tourette (tableau 1) était considéré comme très rare, avec une prévalence de 0.4 - 0.5 pour 1000 sujets. Les études épidémiologiques, plus récentes, ont toutes conclu à des prévalences plus élevées, variant de 0.5 à 7 %. En revanche tous les auteurs s'accordent sur deux points. Le premier est la nette prédominance du trouble chez l'homme (3 à 8 sujets de sexe masculin atteints pour un sujet de sexe féminin). Le second est l'absence d'influence du pays, de la race, de la culture et de la classe sociale sur la fréquence du SGT (1,2).
Dépressions vasculaires 1. Introduction Diverses données plaident pour l'existence de "dépressions vasculaires", tout comme il existe des démences vasculaires, c'est-à-dire des dépressions secondaires à des lésions cérébrales ischémiques, circonscrites ou non (maladie cérébrovasculaire ou MCV). Inversement des troubles dépressifs pourraient favoriser le développement d'une MCV.
Propriétés neurotrophiques et potentialités thérapeutiques des ligands des immunophyllines Le premier congrès portant sur les immunophyllines et les propriétés neurotrophiques de leurs ligands, qui a eu lieu en juillet 1999 à Francfort, nous donne l'occasion de présenter cette famille de molécules relativement nouvelles et de mieux comprendre l'engouement des industriels pour ces composés d'un grand intérêt thérapeutique (1). 1. Les immunophyllines (voir pour revue détaillée, 2 et 3) sont des protéines capables de se lier aux agents immunosuppresseurs que sont la cyclosporine A (CsA), le FK506 (ou tacrolimus) et la rapamycine (ou sirolimus).
Une nouvelle classe de neuroleptiques : les atypiques-typiques Les premiers essais publiés sur l'utilisation de la rispéridone chez des patients atteints de schizophrénie laissaient fortement penser que ce "nouveau neuroleptique" présentait un profil d'effets extra-pyramidaux bien plus favorable que celui des neuroleptiques classiques (on signalait même, dans certains essais, une absence de différence par rapport au placebo sur ce plan), lui permettant de prétendre à la qualification très convoitée de "neuroleptique atypique". Dans une revue parfaitement documentée, Patricia Rosebush et Michael Mazurek montrent, sans appel, que cet espoir n'a pas été confirmé, bien au contraire.
Neuropathologie de l'autisme infantile Six observations soigneusement contrôlées d'autisme infantile s'accompagnant d'un retard mental ont été rassemblées aux fins d'une étude neuropathologique. Une mégalencéphalie a été observée dans quatre cas. Une dysgénésie corticale localisée (selon les cas au contex frontal, au cortex cingulaire ou à la circonvolution temporale supérieure) était présente également dans quatre cas. Des anomalies de la substance blanche (ectopie de la substance blanche et/ou augmentation de la substance neuronale), évocatrices d'un trouble précoce de la migration neuronale au cours du développement cérébral, étaient présentes dans cinq cas.
Psychopharmacologues, restez modestes C'est la conclusion qui s'impose, à l'issue d'une vaste méta-analyse citée fort à propos par Leon Eisenberg (1) dans son excellent éditorial du British Journal of Psychiatry, dans lequel il se livre à l'exercice d'un bilan de la psychiatrie en cette fin de deuxième millénaire. On dispose certes d'une quantité impressionnante d'antidépresseurs, assurément efficaces, mais au terme de cette revue sévère, il faut se rendre à l'évidence : leur taux global de réponse peine à dépasser les 50 %, tandis que le placebo continue de se défendre avec pas moins de 32 % de réponses dans les dépressions (2).
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Neuropsychiatrie : Tendances et Débats |
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